Duplication de l'ADN, autisme et schizophrénie: ce que nous avons prédit!

Dans le passé, les gens pensaient à la maladie mentale en termes de ce que l'on pourrait appeler le modèle de blessure: être malade mental était comme être blessé par une chute, infecté par une maladie, ou dévoré par un cancer – ce sont les dommages qui ont emporté les fonctions. En effet, la démence sénile semblait souligner le point: Comme d'autres fonctions corporelles, les fonctions mentales pourraient simplement se détériorer avec l'âge.

D'un autre côté, la vision diamétrale de la maladie mentale présente un modèle très différent – et beaucoup plus humain. Selon cette façon de voir les choses, la maladie mentale n'est pas tant une blessure qu'une perturbation dans un équilibre délicat: un peu comme marcher une amende-corde-fine si vous conservez votre équilibre, mais désastreux si vous tombez.

Et un autre grand avantage du modèle diamétral est qu'il se rapporte à l'expérience de chacun d'entre nous, et pas seulement des malades mentaux. Tout le monde vit des périodes de stress ou de conflit qui peuvent sérieusement menacer leur équilibre mental et induire des symptômes sub-cliniques temporaires comparables à ceux de perturbations plus sévères: sevrage, dépression, anxiété, ambivalence, confusion, compulsions, pensées obsessionnelles, etc.

Mais tout comme vous pouvez tomber d'un côté ou de l'autre, le modèle diamétral propose que les déséquilibres mentaux peuvent être soit dans le sens des troubles du spectre psychotique (PSD), tels que la schizophrénie, ou autistes (TSA) comme le syndrome d'Asperger. Et contrairement au modèle de la maladie mentale, le modèle diamétral suggère une possibilité étonnante. C'est ainsi, tout comme un marcheur à corde raide pourrait être sauvé de tomber d'un côté par une poussée dans la direction opposée, de sorte que les psychotiques pourraient bénéficier d'une dose d'autisme, et l'autisme une dose compensatrice de psychose.

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Comme je l'ai souligné dans ces précédents articles, il existe maintenant de bonnes preuves que ce mécanisme de compensation est une réalité. Mais maintenant une nouvelle confirmation frappante vient de la plus grande étude à ce jour de la variation du nombre de copies (CNV) dans la schizophrénie (portée à mon attention par mon collègue et co-auteur de la théorie du cerveau empreinte, Bernard Crespi). Comme je l'ai souligné dans un article précédent, les CNV ressemblent à l'empreinte génomique en augmentant ou en diminuant l'effet de certains gènes en les dupliquant ou en les supprimant. Selon notre théorie, les gènes maternels et féminins poussent le neurodéveloppement vers le PSD, et les gènes paternels et masculins le poussent vers les TSA.

Crespi, Summers et Dorus (2009) ont noté que les cas de syndrome de Williams (en haut à gauche) avec des délétions sur le chromosome 7 ont des déficits visuo-spatiaux mais sont hyper-sociaux et hautement verbaux au point d'être qualifiés de «cocktail party», et montrent également des niveaux accrus d'anxiété et de phobies. En revanche, la duplication de la même région est associée à des compétences visuo-spatiales épargnées, mais une altération sévère du langage, des TSA et des convulsions (qui sont communément associées aux TSA). De même, le syndrome de Smith-Magenis (centre gauche), qui présente des délétions sur le chromosome 17, montre une bonne capacité verbale, une grande sociabilité et une tendance à la PSD; tandis que la duplication de la même région dans le syndrome de Potocki-Lupski est associée à un risque élevé de TSA et de crises épileptiques (en bas à gauche).

Le facteur de risque connu le plus élevé pour PSD est une variante du syndrome de Prader-Willi dans lequel, plutôt que d'hériter d'une copie du chromosome 15 de chaque parent comme cela se produit normalement, un enfant hérite des deux copies de la mère. Cela double l'expression des gènes maternels dans une région critique imprimée sur ce chromosome, et le projet Cambridge Prader-Willi – le plus grand du monde – rapporte que chacun de ces cas qu'il a enregistré qui atteint l'âge adulte a été diagnostiqué avec un PSD, comme le prédit notre théorie (Boer, H., et autres, Lancet 359: 135-136).

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Crespi, Summers et Dorus notent également que le syndrome vélocardiofacial avec délétions sur le chromosome 22 porte le deuxième plus haut risque connu de PSD après disomie maternelle syndrome de Prader-Willi (à gauche). Ils notent également que la duplication de la même région a été liée à la DMPS. Les auteurs de la nouvelle étude sont d'accord avec cette dernière observation et ajoutent que la nouvelle étude "fournit une dissociation claire et opposée entre le risque de schizophrénie et à la fois ID [déficience intellectuelle] et trouble du spectre autistique." Ils notent que le fait "que la schizophrénie le risque peut potentiellement être réduit par une lésion qui augmente l'adversité neurodéveloppementale (indexée par le trouble du spectre autistique et le risque d'ID), suggère que le gène ou les gènes sensibles à la dose pourraient non seulement montrer le chemin du traitement, mais aussi ceux qui seraient généralement considérés comme présentant un risque élevé de la maladie. "

En d'autres termes, la maladie mentale ne correspond pas au stéréotype de la blessure brute. Au contraire, ces résultats remarquables et contre-intuitifs suggèrent que le PSD et le TSA correspondent plutôt au modèle diamétral: les tendances étant que l'un protège le risque de l'autre, et vice versa. En outre, le fait qu'un tel effet diamétral puisse être démontré au niveau génétique le plus fondamental aussi bien qu'au niveau le plus élevé des symptômes élaborés est un argument puissant pour sa vérité – sans parler de sa beauté!

(Avec remerciements et reconnaissance à Bernard Crespi qui publie son propre commentaire sur cette découverte ici.)