Une étude de Harvard trouve un «interrupteur à bascule» génétique pour la sociabilité

Le mésencéphale (en rouge) est le siège de l'aire tegmentale ventrale (VTA) qui peut abriter un «interrupteur à bascule» génétique pour la sociabilité.

Source: Wikimedia Commons / Base de données des sciences de la vie

Les chercheurs du Beth Israel Deaconess Medical Center de la Harvard Medical School (BIDMC) ont acquis de nouvelles connaissances sur les circuits génétiques et neuronaux qui peuvent contribuer à une altération de la sociabilité dans des modèles de souris spécifiques du trouble du spectre autistique (TSA).

En utilisant des outils «chimio- génétiques» chez des souris vivantes, les chercheurs ont découvert que l'augmentation du gène UBE3A régule à la baisse un organisateur synaptique à base de glutamate appelé «CBLN1», qui semble inhiber la sociabilité chez la souris et vraisemblablement chez l'homme. Les résultats de mars 2017 ont été publiés aujourd'hui dans la revue Nature .

L'équipe de recherche, dirigée par Matthew P. Anderson, professeur agrégé aux départements de pathologie et de neurologie et directeur de neuropathologie à BIDMC, a pu déterminer comment UBE3A influence le contrôle neurobiologique de la sociabilité comme un «interrupteur à bascule» à travers des mécanismes neuronaux complexes.

Dans une étude précédente, l'équipe d'Anderson a démontré que des souris modifiées avec des copies supplémentaires du gène UBE3A présentaient une sociabilité altérée. Notamment, l'absence du gène UBE3A chez l'homme est liée à un trouble génétique et neurologique rare appelé «syndrome d'Angelman» (AS), caractérisé par une sociabilité exubérante et d'autres symptômes.

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En 1965, le Dr Harry Angelman a d'abord identifié le syndrome d'Angelman, qui produit des symptômes tels que l'incapacité à coordonner les mouvements volontaires (ataxie), les mouvements saccadés des bras et des jambes; ainsi que la sociabilité accrue, une disposition joyeuse, et les épisodes non provoqués de rire ou de sourire. Les troubles du mouvement et de l'équilibre observés dans le syndrome d'Angelman sont largement considérés comme liés à des déficits du cervelet (en latin «Little brain»).

Après avoir analysé et comparé les interactions entre les gènes UBE3A et d'autres gènes altérés dans l'autisme humain, les chercheurs ont remarqué que des quantités accrues d'UBE3A réprimaient une famille de gènes appelés «gènes cérébelleux». Ces gènes interagissent avec d'autres gènes autistes pour former des synapses glutamatergiques. jonctions où les neurones communiquent via le neurotransmetteur glutamate.

Anderson et al. a choisi de se concentrer spécifiquement sur Cerebellin 1 (CBLN1), en tant que médiateur potentiel des effets de UBE3A. Quand ils ont supprimé CBLN1 dans les neurones de glutamate, ils ont recréé la même sociabilité altérée produite par l'augmentation de UBE3A.

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D'autres études ont trouvé que CBLN1 est nécessaire pour l'intégrité des synapses et la plasticité synaptique au cours de la formation des synapses dans le cervelet. CBLN1 est également essentiel pour la formation et le maintien des fibres parallèles et des synapses des cellules de Purkinje dans le cervelet. Dans une déclaration à BIDMC, Anderson a déclaré:

"Sélectionner Cerebellin 1 sur des centaines d'autres cibles potentielles était quelque chose d'un acte de foi. Lorsque nous avons supprimé le gène et que nous avons pu reconstituer les déficits sociaux, nous avons réalisé que nous atteindrions la bonne cible. Cerebellin 1 était le gène réprimé par UBE3A qui a semblé médier ses effets. "

Pour leur dernière étude, les chercheurs du BIDMC ont mené diverses expériences de cartographie cérébrale pour déterminer où se déroulaient les interactions génétiques liées à la sociabilité dans le cerveau. Grâce à une variété d'expériences, ils ont affiné dans la région de l'espace tegmental ventrale (VTA) mésencéphale du tronc cérébral.

Les techniques chimio- génétiques ont permis aux chercheurs d'activer et de désactiver un groupe spécifique de neurones dans le VTA. En activant ces neurones, les chercheurs ont augmenté la sociabilité. Réciproquement, éteindre ces neurones a réduit la sociabilité. Fait intéressant, le VTA est généralement considéré comme un centre de récompense qui joue un rôle dans la toxicomanie et la toxicomanie.

Dans sa déclaration à BIDMC, Anderson a développé les résultats de sa dernière étude:

"Dans cette étude, nous voulions déterminer où se situe dans le cerveau ce déficit de comportement social et où et comment les augmentations du gène UBE3A le répriment. Nous avions en main des outils que nous nous sommes construits. Nous avons non seulement introduit le gène dans des régions spécifiques du cerveau de la souris, mais nous avons également pu l'orienter vers des types de cellules spécifiques pour tester ceux qui jouent un rôle dans la régulation de la sociabilité.

Nous avons cartographié ce siège de la sociabilité à un endroit surprenant. La plupart des scientifiques auraient pensé qu'ils se produisaient dans le cortex – la zone du cerveau où se déroulent les processus sensoriels et les commandes motrices – mais, en fait, ces interactions ont lieu dans le tronc cérébral, dans le système de récompense.

Nous avons pu abolir la sociabilité en inhibant ces neurones et nous avons pu amplifier et prolonger la sociabilité en les activant. Nous avons donc un interrupteur à bascule pour la sociabilité. Il a une saveur thérapeutique; un jour, nous serons en mesure de traduire cela en un traitement qui aidera les patients. "

Lorsque Anderson et ses collègues ont comparé les cerveaux des souris conçues pour modéliser l'autisme à ceux des souris normales («sauvages»), ils ont observé que les copies du gène UBE3A augmentaient avec près de 600 autres gènes.

Dans une autre série d'expériences, Anderson et ses collègues ont démontré un lien encore plus définitif entre UBE3A et CBLN1 en ce qui concerne les crises. Anderson et ses collègues ont découvert que la suppression de UBE3A (en amont des gènes du cervelet) empêchait les troubles sociaux induits par la crise et la capacité d'une crise à réprimer le CBLN1.

Dans leur étude, les auteurs écrivent: «Les déficits induits par les crises dépendent de UBE3A. CBLN1 est également réprimé par une activité neuronale accrue dans le cervelet en culture après dépolarisation et in vivo après état de mal épileptique. Par conséquent, nous avons testé si les crises récurrentes peuvent simultanément réprimer CBLN1 et la sociabilité. "

Les crises sont un symptôme fréquent chez les personnes atteintes d'autisme de type UBE3A. Lorsque les crises sont sévères, elles nuisent également à la sociabilité. L'équipe d'Anderson soupçonnait que cette altération de la sociabilité induite par les crises était le résultat de la répression des gènes du cervelet. Les chercheurs concluent que les interactions génétiques dans les neurones glutamatergiques VTA peuvent nuire à la sociabilité en diminuant la CBLN1.

"Si vous enlevez UBE3A, les saisies ne peuvent pas réprimer la sociabilité ou Cerebellin", a déclaré Anderson. "Le revers de la médaille est, si vous avez juste un peu plus de UBE3A-comme un sous-ensemble de personnes atteintes d'autisme faire-et vous combinez cela avec des crises moins graves, vous pouvez obtenir une perte complète des interactions sociales."

Les nouvelles découvertes révolutionnaires d'Anderson et de ses collègues de BIDMC font progresser notre compréhension des circuits neuronaux qui favorisent la sociabilité. Espérons que les futures recherches sur UBE3A et CBLN1 mèneront à des interventions ciblées pouvant aider les personnes atteintes de troubles du spectre autistique et le syndrome d'Angelman à améliorer les symptômes atypiques liés à la sociabilité.