Ce que le docteur a ordonné

Dans mon dernier article, j'ai écrit au sujet de la psychogénomique et de l'utilisation possible du gène test pour guider la prescription de médicaments psychothérapeutiques. Lors d'une conférence sur le sujet, j'ai repensé à un essai que j'ai écrit quelques mois après la publication de Listening to Prozac. L'article concerne la prescription idiosyncratique, et en particulier les expériences des médecins avec des patients qui réussissent bien avec de faibles doses de médicaments. Il est apparu en novembre 1993 comme une colonne dans le journal spécialisé Psychiatric Times. Je poste l'essai sous sa forme originale – les seuls changements que j'ai faits impliquent l'épellation des abréviations. Si certains mots ou concepts sont difficiles, j'espère que les lecteurs auront la chance d'écouter ce qui est effectivement une conversation entre psychiatres sur les soins aux patients. Pour suivre l'ouverture, vous devez savoir que Desyrel est trazodone, un médicament commercialisé aux États-Unis comme antidépresseur et en Europe comme médicament anti-anxiété, et que les doses normales, en milligrammes, pour le trazodone sont beaucoup plus élevées que celles pour d'autres drogues dans ces catégories.

Un certain nombre de controverses qui sont chaudes aujourd'hui étaient actives pour les médecins il y a quinze ans. Le caractère adéquat du dépistage des drogues, l'échantillon de patients dans les essais cliniques, le contraste entre les pratiques de prescription des spécialistes et des généralistes, la polypharmacie, la distinction entre placebos et médicaments actifs, le rôle des effets secondaires idiosyncratiques et, plus généralement, les réponses des patients au traitement. Sur une note personnelle: la lecture de son nom me fait manquer John K. Pearce, qui est mort il y a deux ans; il était un penseur original qui faisait toujours le maximum pour ses patients, à Martha's Vineyard Community Services, à Cape Cod et ailleurs.

Ce que le docteur a ordonné

De temps en temps – j'avoue que l'intervalle peut être plus de six mois que trois – je consulte un gentleman bienveillant. Il parle pendant une heure, me mettant au courant de sa vie de famille qui, à tous les niveaux, a eu sa part de tristes événements. Il est un auxiliaire né, ce patient à moi, et, comme c'est souvent le cas avec les aides, l'horizon qu'il voit est obscurci par des visions de revers à ceux qu'il aime. J'apprécie ces sessions, apprécie le privilège de voir l'humanité à travers des yeux compatissants. A la fin de chaque réunion, j'écris une prescription de 25 milligrammes de trazodone.

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Je comprends que 300 à 400 milligrammes, ou même plus, est la dose active que vous lisez dans la littérature. Un demi-milligramme de Desyrel suffit à peine comme un hypnotique. Mais mon patient n'utilise pas le médicament pour dormir seul. Il trouve que cela le rend à la fois moins anxieux et moins sentimental, moins vigilant face aux menaces constantes contre son monde. En de nombreuses occasions, nous avons essayé d'éliminer le trazodone; mais en dépit de mes activités habituelles qui devraient faire fonctionner l'entreprise – augmentant la fréquence des réunions, recadrant les connaissances du patient sur un désastre imminent – il se retrouve, hors de la médecine, déprimé et paniqué.

La prescription d'un antidépresseur à des doses homéopathiques est sûre d'éveiller le scepticisme: c'est exactement ce que font les médecins généralistes, ce que même les spécialistes méprisent. J'avoue que je n'ai jamais été terriblement critique envers cette transaction – quel que soit le rôle spécifique du trazodone, les procédures sont assez doctorales pour satisfaire mes normes. Mais le peu de doute et de honte que j'ai pu ressentir a été apaisé l'été dernier par une conversation que j'ai eue avec un diagnosticien supérieur, l'un de ces «psychiatres psychiatres» que nous consultons lorsque les traitements conventionnels échouent.

Nous parlions de cas réfractaires, ceux où les schémas pharmacologiques habituels, du SSRI et du lithium aux tricycliques et aux neuroleptiques, ont été essayés sans succès, et où la psychothérapie ne fait guère de dégâts. Le diagnosticien m'a dit que sa pratique dans ces cas est de tirer gravement sur son menton et de recommander de reprendre ce que le médecin local a eu le patient en premier lieu (et souvent pendant de nombreuses années), généralement 50 milligrammes d'Elavil. Cet expédient, dit-il, fonctionne généralement, même si le désordre en question implique des délires psychotiques. Et cela a l'avantage supplémentaire de faire ressembler le consultant à un faiseur de miracles artisanal.

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Voici la question, alors: comment les 25 milligrammes de trazodone ou 50 milligrammes d'amitriptyline effectuent leur magie? Les appeler des placebos, c'est très bien, mais pourquoi les doses plus élevées de médicaments combinés ne sont-elles pas des placebos? Pourquoi, avec le patient que j'essayais de sevrer des médicaments, mon espérance d'espoir sur des visites plus fréquentes ne surpasse pas ma prescription sceptique d'un agoniste de la sérotonine en quantité infime? Les antidépresseurs à faible dose peuvent-ils parfois avoir des effets pharmacologiques directs?

Les êtres humains sont remarquables pour leur diversité biologique, une vérité qui afflige les développeurs de médicaments. Lorsque j'ai interviewé des chercheurs en pharmacie pour mon récent livre, ils ont raconté des histoires de guerre sur des sujets particuliers qui donnaient de fausses pistes – des gens chez qui les médicaments qui se sont révélés plus tard panicogènes paraissaient anxiolytiques. Les colonnes de lettres dans nos revues sont pleines d'anomalies, plus récemment des rapports de patients sous sédatifs antidépresseurs stimulants.

Un collègue qui me rappelle à plusieurs reprises l'importance de la variation individuelle est John K. Pearce, un psychiatre évolutionnaire basé à Harvard, auteur d'Exiles d'Eden et Ethnicity and Family Therapy, et un correspondant prolifique. En ce qui concerne la psychothérapie, Pearce prend au sérieux la possibilité que les symptômes et les différences de personnalité ne résultent pas d'un conflit interne et d'une répression; ils ne peuvent même pas résulter d'une blessure ou constituer une maladie. Les particularités ne sont souvent que la preuve phénotypique de la variabilité génotypique ou culturelle.

En ce qui concerne la pharmacothérapie, Pearce pense que l'erreur conceptuelle la plus grave est l'échec à appliquer les leçons de la biologie des populations. Les groupes varient. Les personnes que les praticiens de la famille traitent sont différentes des personnes qui se présentent dans les cliniques de traitement des troubles de l'humeur des hôpitaux de soins tertiaires. Pearce ne trouve pas étonnant que les médecins généralistes aient du succès avec les ISRS à faible dose, tandis que les consultants universitaires ont de la difficulté à amener les patients à prendre des inhibiteurs de la monoamine oxydase complétés par de l'amphétamine. Le psychiatre de soins primaires dont les patients semblent toujours recevoir des doses insuffisantes de médicament peut agir en fonction de l'expérience.

Bien sûr, extrapoler à partir de sa propre petite réserve de succès est dangereux. On souhaite, dans le cas idéal, faire des choix basés sur la recherche. Mais du point de vue de la biologie des populations, il existe peu d'études dont les résultats s'appliquent directement à la pratique de la psychiatrie au cabinet.

Ce point m'a été révélé lors d'une récente conversation que j'ai eue avec le directeur de l'une de ces cliniques d'humeur tertiaire. Le programme en question évalue 150 patients par mois. Le directeur, qui est également un chercheur pharmacologique, a besoin de 300 à 400 nouveaux sujets chaque année pour ses études cliniques. Sur les 1 800 patients vus chaque année, moins de 20 sont inclus dans la recherche. Les vrais patients ont tendance à être trop jeunes ou trop âgés, à avoir des comorbidités, à avoir des syndromes partiels ne répondant pas aux critères diagnostiques ou simplement à ne pas se soumettre à l'expérimentation lorsque leur assurance met à leur disposition des remèdes éprouvés.

Quatre-vingt-dix-neuf pour cent des patients dans les essais de recherche sont recrutés par publicité dans les journaux. Personne ne sait exactement ce qui caractérise les gens qui répondent aux publicités. Ils diffèrent de la population clinique en termes de complexes de symptômes – ni trop ni trop peu de maladie – mais ils diffèrent également de diverses autres manières, très probablement en incluant leur niveau d'intégration dans les institutions sociales dominantes.

La sagesse à propos des médicaments ambulatoires qui émerge du centre universitaire est donc basée sur l'expérience clinique avec une population particulièrement complexe et des essais en double aveugle sur une population très idiosyncrasique, qui est tout sauf planifiée pour sa distinction de l'ensemble des personnes susceptibles de consulter un psychiatre dans une pratique de bureau générale.

On se plaint que de nombreuses études sur les résultats de la psychothérapie constituent une recherche «analogue». Parce que nous sous-estimons la diversité biologique, nous ne reconnaissons pas que la plupart des recherches sur les médicaments ne s'appliquent à la population clinique que par analogie. Nous ne savons simplement pas s'il y a des patients pour qui 25 milligrammes de trazodone sont une dose physiologiquement active.

Peu d'études commencent dans ce domaine de recherche le plus difficile, le cabinet du médecin. L'enquête occasionnelle qui tente d'expliquer le comportement de prescription des médecins finit souvent par appuyer le «médecin local». Je me souviens de Mitchell Balter, alors au NIMH, qui défendait la pratique tout sauf taboue de donner des benzodiazépines aux patients déprimés. La plupart ne sont pas dépendants, et beaucoup se sentent mieux et fonctionnent mieux, soit parce qu'ils étaient anxieux au départ, soit parce que les «anxiolytiques» ont des effets antidépresseurs dans les bonnes populations. Prescrire Valium est quelque chose que j'évite, mais Balter m'a convaincu que l'on peut être trop rapide pour juger ceux qui le prescrivent; ils peuvent voir les patients déprimés améliorer le médicament.

Le Valium reste en dehors de la mode, mais parfois la mode académique se déplace de nouveau pour répondre aux habitudes du pratiquant. Aujourd'hui, si un patient dépressif arrive à votre bureau avec de l'amphétamine, vous savez qu'il a vu soit un médecin local «sérieusement déconnecté», soit un consultant sophistiqué de l'université. Rien de tout cela pour nier que les amphétamines aient été prescrites par la profession médicale avec négligence; mais il est un peu choquant de constater qu'une pratique que nous avons condamnée tant de fois est réapparue comme une partie indispensable de notre arsenal.

Nous avons besoin de plus que des études occasionnelles et de la domination de la mode. Pour ma part, j'aimerais savoir si la désipramine à faible dose fonctionne pour une population d'adultes souffrant de troubles déficitaires de l'attention; ça n'a jamais marché pour mes patients. Je veux savoir quand je prescris un placebo. Trazodone à faible dose est une chose, mais qu'en est-il des neuroleptiques? Peut-être que chaque pratique contient un patient légèrement retardé qui ne peut pas se passer de quatre ou huit milligrammes de Trialfon, un alcoolique en rétablissement qui décompense sans dix ou 25 de Mellaril, un dépresseur chronique qui rechute à moins qu'une touche de Stellazine ne soit jetée dans le mélange. Ici, les risques à long terme sont plus apparents, bien que la distinction entre placebo et médicament actif ne soit pas plus facile à faire.

La médecine est l'art du particulier; Cependant, de nombreuses études sont menées, nous sommes confrontés à chaque patient avec incertitude. Mais il ne s'agit certainement pas de demander à la communauté de la recherche de consacrer des ressources à la population de nos bureaux. Cet effort peut commencer modestement avec l'établissement par l'American Psychiatric Association d'un réseau de recherche médicale. Pourtant, il est difficile d'être optimiste quant à la probabilité d'un grand changement dans la façon dont les essais de médicaments sont menés. En attendant, il est important de reconnaître qu'il y a une sagesse dans la salle de consultation et de suspendre notre mépris pour l'intervention occasionnelle qui bafoue les normes académiques.

© Peter D. Kramer 1993, 2008