Génétique de la longévité

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L'argument le plus convaincant pour l'influence génétique sur la durée de vie est la durée de vie différente des espèces. La meilleure explication que nous ayons de cette durée de vie absolue et statique est le concept de Hayflick Limit, un programme génétique qui tue les cellules. En 1961, les biologistes Leonard Hayflick et Paul Moorhead remarquèrent que leurs cultures cellulaires mouraient après avoir été multipliées (mitose) un certain nombre de fois. Mais pendant cette période, Alex Carrel, prix Nobel de chirurgie, pensait que les cellules sont naturellement immortelles. Nous leur faisons de mauvaises choses. Prenant une feuille directe de l'histoire biblique d'Adam et Eve, nous sommes tenus responsables de notre propre mortalité. En revanche, Hayflick a démontré que les cellules de fibroblastes humains normaux se divisent environ 70 fois dans 3% d'oxygène – ce qui est la même chose que les conditions internes de l'homme – avant d'arrêter la réplication. Cet arrêt de la réplication est devenu la Limite Hayflick. Refusant l'idée que les cellules normales sont immortelles et établissant une base biologique pour la durée de vie, la limite de Hayflick s'est imposée comme la théorie primaire de ce qui détermine la durée de vie humaine.

Le mécanisme n'était pas encore connu au moment de cette observation. Mais en 1971, un scientifique russe Alexey Olovnikov, a émis l'hypothèse de l'implication des extrémités de l'ADN qui contrôlait cette limite de Hayflick. Elizabeth Blackburn et Carol Greider, qui ont obtenu le prix Nobel de biologie pour leurs études, le confirmeront plus tard en 1984. Ils découvrent des protéines appelées télomères à la fin de l'ADN qui raccourcissent à chaque division (mitose) jusqu'à devenir trop courtes pour permettre plus de réplication. Cette théorie télomérique identifie le mécanisme de l'existence de la Limite Hayflick.

Bien qu'il s'agisse d'une théorie éloquente, il existe une grande variance dans la corrélation de la longueur des télomères avec le vieillissement et la durée de vie. Premièrement, les télomères ne sont pas proportionnels à la longévité. Il y a trois principaux arguments contre l'utilisation des télomères comme seule explication de la durée de vie. Nuno Gomez du Southwestern Medical Center de l'Université du Texas et ses collègues ont entrepris la plus grande étude comparative portant sur plus de 60 espèces de mammifères et ont rapporté que la longueur des télomères était inversement corrélée avec la durée de vie. Ils ont également constaté que, bien que la télomérase – une enzyme qui favorise la repousse des télomères – soit en corrélation avec la taille de l'espèce. Plus l'espèce est grande, plus la télomérase est importante et, par conséquent, il y a plus de maintenance des télomères. En outre, il semble que les télomères ne fournissent pas une compréhension complète de la durée de vie. Le deuxième argument contre la théorie télomérique de la durée de vie vient de la biologiste italienne Giuseppina Tesco et ses collègues en 1998 – réfutant des études antérieures – a montré que les fibroblastes prélevés chez les centenaires ne montraient aucune différence dans le nombre de réplications. Il se pourrait que dans le corps, les cellules puissent être remplacées par de nouvelles – plutôt que simplement renouvelées.

Des cellules souches adultes ont été identifiées dans de nombreux organes et tissus d'adultes plus âgés: cerveau, moelle osseuse, sang périphérique, dents, cœur, intestin, foie, vaisseaux sanguins, muscle squelettique, peau, épithélium ovarien et testicule. On pense qu'ils résident dans une «niche de cellules souches» qui est une zone spécifique dans chaque tissu. Nous en avons tous et pourtant certains d'entre nous semblent les utiliser plus rapidement, peut-être avons-nous commencé avec moins de cellules souches, ou peut-être que l'environnement dans lequel nous vivons les a dégradés plus rapidement. Les personnes âgées sont plus susceptibles d'avoir épuisé leur réserve de cellules souches ou d'avoir subi plus de stress qui ont endommagé leurs cellules souches. Une fois que les cellules souches sont épuisées, elles ne peuvent plus être remplacées par le corps. Il y a donc aussi une limite à l'utilité de nos cellules souches dotées. Le troisième argument vient de Leonard Hayflick lui-même, qui a observé qu'en supposant que les fibroblastes humains subissent 70 divisions, il y a plus que suffisamment de cellules pour plusieurs vies. Donc, bien que la limite de Hayflick prédit qu'il doit y avoir une durée de vie – une limite supérieure à la longévité – les preuves suggèrent que cette limite n'a pas encore été atteinte.

En dehors des explications génétiques de la durée de vie, il y a aussi la réalité observable de la démographie – l'étude des changements et des modèles de la population. Une observation théorique antérieure faite par un actuaire britannique Benjamin Gompertz a été publiée en 1825. Il a observé une loi de progression géométrique des taux de mortalité à mesure que nous vieillissons. La perspicacité était une formule mathématique qui a la probabilité de mourir en doublant environ tous les 7 ou 8 ans après la puberté. Ceci est connu comme la courbe de Gompertz et est constante dans toutes les observations de la mortalité humaine (et la plupart des autres espèces). La seule modification à cette courbe est qu'elle se déplace vers la droite, ce qui permet une mortalité tardive retardée. Cela a été prédit à travers la rectangularisation de cette courbe. Alors que le déclin en fin de vie a été appelé l'entropie dans la table de la vie. Cette théorie soutient que la courbe de Gompertz sera poussée vers le haut mais que la durée de vie restera pratiquement inchangée, faisant un chemin rectangulaire. Dans un tel scénario, la plupart des gens vivront jusqu'à une durée de vie maximale, puis mourront. D'ici là, l'espérance de vie augmentera mais l'âge de la mort restera pratiquement statique et toujours inférieur à 122 ans.

Certains généticiens soutiennent que nous n'avons pas atteint la durée de vie théorique. En conséquence, ces scientifiques affirment que nous pouvons augmenter la durée de vie. Il existe de nombreuses études dans ce domaine, mais trois agissent comme des archétypes séminal du type de travail effectué.

Le premier type est une expérience classique de Michael Rose qui a commencé à manipuler la durée de vie des mouches des fruits en leur permettant de se reproduire seulement à des âges tardifs. Cela a forcé les chercheurs à prêter attention à la survie et à la vigueur de reproduction des mouches à travers leur âge moyen. La descendance subséquente des mouches a évolué sur une durée de vie plus longue et une plus grande reproduction au cours des douze prochaines générations.

Le deuxième type d'expérience utilise des exemples de la nature, qu'ils ont ensuite émulés en laboratoire et qui impliquaient des hormones de croissance. À l'UC San Francisco, Cynthia Kenyon a éliminé chimiquement certains gènes chez les vers plats, le gène daf-2 qui désactive partiellement les récepteurs sensibles à deux hormones – l'insuline et une hormone de croissance appelée IGF-1. Cette mutation, qui a été observée dans la nature et ensuite reproduite en laboratoire, a presque doublé la durée de vie des vers plats. Ces vers à longue durée de vie ont regardé et agi plus jeunes que leur groupe de contrôle, ce qui implique que prolonger la durée de vie prolonge également la vie en bonne santé.

Ensuite, il y a l'observation génétique avec des souris, en particulier le travail effectué par Richard Miller, et sa fameuse souris Yoda (qui est maintenant décédée.) Comme les autres souris naines, Yoda avait une mutation génétique naturelle qui entrave la production de la thyroïde les hormones. Les souris naines ont tendance à ne grossir qu'environ un tiers de la taille des souris normales, ce qui les aide à vivre environ 40% plus longtemps. Il existe trois types de souris qui partagent cette caractéristique de longévité. Les souris naines Snell et Ames ont été sélectionnées pour hériter des mutations dans les gènes Pit-1 et Prop1, respectivement, qui perturbent le développement embryonnaire de la glande pituitaire. Alors que la souris naine Laron a une suppression du gène ciblé du récepteur de l'hormone de croissance (GHR-KO) ou de la protéine de liaison à l'hormone de croissance (GHBP-KO). Donc, même si cette souris produit de l'hormone de croissance, elle est encore limitée par la croissance parce qu'elle est incapable de répondre à l'hormone. Le dénominateur commun de toutes ces souris est qu'elles ont un retard de croissance qui est corrélé avec une durée de vie accrue.

L'augmentation de la durée de vie dans tous les cas d'études génétiques – manipulation ou observation – est liée à une croissance retardée ou à une progéniture tardive. Il a été soutenu que cette croissance retardée marque une date d'expiration sur nos gènes. Si nous avons un retard de croissance ou si nos parents ont retardé notre production, alors notre corps semble savoir qu'il a besoin de vivre plus longtemps pour transmettre ses gènes. Deux théories complémentaires expliquent ces observations.

La théorie de la pléiotropie antagoniste soutient que certains gènes ont des effets contradictoires à différents âges. Les gènes qui pourraient améliorer votre succès reproductif – gènes qui augmentent la testostérone chez les hommes, entraînant une augmentation de la masse musculaire et des caractéristiques sexuelles secondaires masculines – peuvent avoir des effets néfastes sur la survie plus tard dans la vie – dans la testostérone, par exemple. La sélection naturelle a tendance à favoriser ces types de gènes parce qu'ils maximisent la condition physique, car une mortalité plus élevée au stade post-reproduction aura peu d'impact sur la forme physique par rapport à l'augmentation du nombre de descendants. La deuxième théorie est la théorie du Soma jetable. Cette théorie affirme que, étant donné qu'il existe des ressources limitées pour maintenir et réparer les cellules et les organes, le corps fait un acte d'équilibre – le corps se protège juste assez longtemps pour que nous puissions transmettre nos gènes. Un argument similaire est avancé par Leonard Hayflick pour distinguer les changements liés à l'âge de la durée de vie qui soutient que la longévité – qui est distincte des changements d'âge – est indirectement déterminée par le génome.

Un autre domaine de recherche qui complète le travail génétique sur la durée de vie est la recherche en plein essor sur la restriction calorique (CR). Initialement découvert en 1935 chez la souris, il a été démontré que la CR augmentait la durée de vie des levures, des insectes et des primates non humains. Chez les humains, la RC est encore en cours de test, bien que les résultats initiaux suggèrent une prolongation de la vie ainsi que la prévention de l'âge sont des résultats probables. Le mécanisme semble imiter le travail génétique du prolongement de la vie, dans la mesure où le CR déclenche un événement d'hormesis – un stresseur de bas niveau qui stimule la réponse positive lorsque des commutations épigénétiques sont déclenchées.

Comme avec tout le travail génétique, il y a beaucoup de facteurs de confusion. Du génotype au phénotype, puis à l'environnement. Même si nous acceptons qu'une croissance ralentie pourrait améliorer la durée de vie, d'autres facteurs pourraient annuler ces gains. Et c'est le cas d'un groupe du sud de l'Equateur où plus de 250 individus sont atteints d'un déficit en IGF-1 de l'hormone de croissance primaire, le syndrome de Laron, causé par une mutation du gène du récepteur de l'hormone de croissance. 4 pieds de haut. Bien que les patients de Laron semblent être protégés contre le cancer en développement. Cependant, cette protection apparente ne se traduit pas par une durée de vie plus longue en raison du traumatisme et de l'alcoolisme. Il y a un schisme entre la durée de vie et la durée de vie théorique … le comportement humain.

© États-Unis Copyright 2015 Mario D. Garrett

Lectures supplémentaires

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