Modèles de souris de la dépression: Promesse et péril

J'ai été intéressé de lire des recherches à Penn State University (bientôt publié dans la revue Biological Psychiatry) qui utilise une nouvelle souche de souris de laboratoire possédant un défaut génétique très spécifique pour modéliser des formes de dépression résistante au traitement chez l'homme. Ce travail démontre à la fois la promesse et le danger des modèles animaux de la dépression.

Je vois des promesses dans l'utilisation de modèles animaux parce que je crois que l'humeur a été choisie pour une variété d'organismes, et certainement chez les mammifères. Ainsi, j'accepte que l'on peut identifier des phénotypes (manifestations extérieures) de basse humeur ou de dépression chez une souris. En effet, les chercheurs dans ce cas revendiquent et soutiennent l'idée que leur souris génétiquement défectueuse présente des caractéristiques comportementales, hormonales et neurochimiques similaires à celles des patients humains atteints de dépression. Peut-être le plus important, j'accepte les tests qui peuvent être utilisés pour tester si un animal présente une dépression comportementale, comme l'exploration réduite d'un nouvel environnement, qui peut ensuite être utilisé comme une sonde de l'efficacité d'un nouvel antidépresseur composé. En effet, soutenant la plausibilité des modèles animaux, des modèles animaux tels que le test de nage du rat ont été utilisés dans les premières phases du test et de la conception de médicaments pendant des décennies.

Là où je pense que ce travail tourne mal est la tentative de modéliser des troubles complexes comme la dépression chez d'autres espèces en bricolant avec des gènes uniques. Dans ce cas, le défaut génétique chez les souris déprimées a à voir avec la fonction du récepteur spécifique dans le cerveau appelé le récepteur GABA-A (ceci contrôle la réponse au neurotransmetteur gamma-aminobutryic acid). Plus largement, l'effort pour trouver les gènes responsables d'une maladie majeure a été un échec abject. Les gènes candidats à la dépression sont venus et repartis et il y a très peu de raisons d'espérer ou de s'attendre à ce que nous trouvions un seul gène qui explique un grand pourcentage de cas de dépression chez les humains. Au mieux, le cas est beaucoup plus compliqué et lourd: la composante génétique du risque de dépression s'explique par un grand nombre de gènes qui interagissent entre eux et avec le stress environnemental. Ainsi, un seul gène signifie très peu.

Le problème ici est que la promesse du travail dans les modèles animaux a été attachée à cette situation périlleuse en génétique, où les études utilisent des souris "knock-out", qui sont conçues pour manquer un gène, ou pour détenir un seul défaut génétique, comme dans le papier actuel. Au crédit des auteurs, ils sont conscients que le gène unique en lui-même est insuffisant en tant que compte de la dépression et ils font des études pour intégrer le rôle du stress développemental dans leur modèle. Néanmoins, le problème demeure que ce domaine est devenu un gâchis; même si certains des gènes de risque peuvent être identifiés (cela s'est avéré beaucoup plus difficile qu'initialement espéré), ils sont trop nombreux et les gènes interagissent entre eux et avec l'environnement de manière complexe et imprévisible. Malheureusement, nous ne pouvons pas compter sur une souris peu puissante pour sauver la journée.

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