Le gène Aucune famille ne veut chanter: La maladie de Huntington

Source: jHat Flickr Creative Commons

La maladie de Huntington (MH) est au centre de l'une des histoires de découverte les plus remarquables de l'histoire de la médecine. En 1872, George Huntington, un omnipraticien nord-américain, a publié la première description non ambiguë du trouble neurodégénératif implacable dans The Medical and Surgical Reporter . Le titre de son article était simplement "On Chorea" se référant aux étranges mouvements involontaires tordus faits par des personnes atteintes de HD. Sa description de ce type de chorée en tant que trouble héréditaire spécifique est rapidement et largement acceptée. Des pedigrees soigneux de générations de familles HD à travers le monde ont depuis confirmé sa théorie en documentant que 50% des enfants d'un parent avec HD, développeront la HD s'ils vivent assez longtemps. C'est-à-dire que la HD est un trouble héréditaire autosomique dominant .

Autrement dit, la HD est causée lorsqu'un gène (ou allèle) d'une paire de gènes généralement en bonne santé que nous portons tous est anormalement allongée. Cette mutation du gène HD est dominante, de sorte que toute personne qui la porte développera la HD. Chaque enfant a 50% de chances d'hériter de l'allèle muté d'un parent qui l'a, même si le parent n'a pas encore développé de symptômes de MH. Du bon côté, l'enfant a également 50% de chances d'hériter de l'allèle sain du parent HD, auquel cas l'enfant ne développera jamais de HD et ne le transmettra jamais. Jusqu'à ce que l'on sache avec certitude si un descendant d'une personne atteinte de MH a hérité de la mutation MH, on dit que cet individu est «à risque». Par exemple, quand Woody Guthrie a été diagnostiqué avec HD, le risque de développement HD de ses enfants est devenu 50%, et si l'un de ces enfants avait des enfants, ils seraient immédiatement à risque aussi, mais leur risque serait de 25%. Si l'un des enfants de Woody décidait de savoir s'ils portaient le gène et développeraient donc la terrible maladie, ils pourraient maintenant subir un test génétique prédictif (bien que ce n'était pas disponible quand Woody Guthrie a été diagnostiqué). Si ce test prédictif était positif pour le gène HD (ou s'ils développaient des symptômes de MH), tous les enfants qu'ils avaient auraient un risque de 50% d'avoir la maladie. Si le test prédictif a montré qu'ils ne portaient pas le gène HD, leur risque et le risque pour leurs enfants tomberaient à zéro.

Les symptômes de la MH apparaissent généralement entre 35 et 45 ans, bien qu'il puisse y avoir des signes subtils de la maladie bien avant cela. Dans de rares cas, les symptômes n'apparaissent que beaucoup plus tard, même dans les années soixante-dix. La chorée est le symptôme moteur le plus répandu et le plus répandu. Elle est habituellement l'un des premiers symptômes à se développer, en raison de lésions des ganglions de la base, une structure profonde du cerveau impliquée dans les mouvements moteurs. Ces mouvements aléatoires et brusques progressent habituellement au cours de la maladie, de l'agitation à une exagération légère et intermittente de l'expression et du geste, à des mouvements de la main agités, à une démarche instable, tordue et semblable à la danse, ou à un flux continu de des mouvements incapacitants, violents, «fous». Des contractions musculaires prolongées entraînant une torsion, des mouvements répétitifs et des postures anormales sont également fréquentes. Les tremblements peuvent également survenir en HD, bien que cela soit plus souvent associé à la maladie de Parkinson (PD), un autre trouble du mouvement, mais qui n'est généralement pas génétiquement déterminé. Les autres anomalies motrices que la HD et la PD ont en commun sont la rigidité et une lenteur de mouvement qui peut entraîner le gel, un symptôme terrible où le patient HD est incapable de bouger. Les anomalies de la démarche sont évidentes chez les patients qui ont eu la HD pendant quelques années, avec une démarche chancelante à base large – souvent confondue avec l'ivresse – étant une caractéristique commune. Heureusement, les mouvements chorésques cessent en grande partie pendant le sommeil, bien que dans les derniers stades de la maladie de Huntington, le patient puisse dormir pendant la journée et se réveiller la nuit.

Les anomalies du mouvement oculaire surviennent tôt dans la maladie chez la plupart des patients et s'aggravent progressivement, ce qui entraîne un problème croissant de concentration des yeux. Les troubles d'élocution sont fréquents et, au début de la maladie, le rythme et le rythme de la parole sont souvent anormaux, s'aggravant avec le temps jusqu'à ce que la parole devienne inintelligible. Certains patients deviennent muets avant même que leur handicap moteur soit très sévère. Difficultés de manger impliquant une sélection inappropriée de la nourriture, le taux inapproprié de manger, la rétention de la nourriture dans la bouche après avoir avalé, et la régurgitation. L'étouffement et l'asphyxie sont aussi des symptômes communs et pénibles.

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Au fur et à mesure que la maladie progresse, d'autres parties du cerveau sont touchées, notamment la couche neuronale externe du cerveau – le cortex – et en particulier le cortex frontal, entraînant des symptômes cognitifs et des déficiences «exécutives» de plus en plus graves. et planifier à l'avance, et les problèmes de déplacement des pensées d'un sujet à l'autre. Dans les derniers stades de la MH, une perte de poids et une masse musculaire importantes se produisent malgré une alimentation et un régime adéquats. Ce n'est pas simplement le résultat d'un mouvement excessif constant, mais semble être un aspect intégral de la HD.

De nombreux patients atteints de MH présentent des symptômes psychiatriques. La dépression est courante, en particulier au début de la maladie de Huntington lorsque le patient est pleinement conscient de son état et de son pronostic sombre et inaltérable. Les taux de suicide sont près de quatre fois plus élevés que dans la population en bonne santé. De nombreux autres problèmes psychiatriques et comportementaux sont également fréquents: la grande majorité des personnes atteintes de MH montrent régulièrement des signes d'humeur ou d'humeur, d'agitation, d'irritabilité, d'apathie, d'anxiété, d'incapacité à inhiber les comportements inappropriés et d'euphorie. Les délires et les hallucinations sont des problèmes pour un petit nombre de patients HD. Parmi les autres symptômes qui préoccupent les familles, et qui découlent souvent des symptômes psychiatriques déjà mentionnés, mentionnons les sautes d'humeur, l'agression, les comportements violents, l'hypersexualité, les soupçons paranoïaques, le mensonge, le vol, la perte d'intérêt, l'auto-négligence et le mutisme. Au fur et à mesure que le patient devient plus dément et perd connaissance, l'apathie peut augmenter et la dépression diminuer.

Au stade final, les patients sont gravement handicapés physiquement et déments, et donc totalement dépendants des autres. Environ vingt pour cent des patients HD deviennent incontinents vers la fin. La mort résulte généralement d'une combinaison de perte de poids, d'immobilité, d'une tendance à aspirer les aliments et d'une vulnérabilité accrue à la pneumonie, aux maladies cardiovasculaires et à d'autres maladies.

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Il n'existe actuellement aucun remède pour la maladie de Huntington et aucun moyen de retarder sa progression, et la seule façon de l'arrêter affectant génération après génération d'une famille HD est de s'assurer qu'aucun enfant ne naît avec le gène. Ainsi, les couples où un partenaire est à risque de MH optent de plus en plus pour des options de fécondation assistée. Par exemple, la composition génétique des œufs fécondés peut être déterminée et un embryon sans le gène HD ré-implanté dans la mère. D'autres alternatives, y compris l'adoption, l'utilisation d'un donneur de spermatozoïdes ou d'ovules non HD, ou le choix de ne pas avoir d'enfants sont également de plus en plus utilisés. Toutes ces décisions nécessitent un conseil génétique, et dans certains pays, cultures ou religions, et dans les pays du tiers monde, aucune de ces alternatives n'est permise, acceptable ou disponible, ce qui conduit souvent les couples à risquer la naissance d'un enfant.

Des études ont montré que 90% des personnes à risque pour le gène HD décident de ne pas avoir le test prédictif. Clairement pour la plupart des gens, les 50% de chances que vous découvriez que vous avez le gène est pire que de ne pas savoir et de garder l'espoir que vous ne l'aurez pas. Dans la plupart des pays, s'il est permis de tester un embryon pour le gène HD, une fois qu'un enfant est né, les parents ne peuvent pas choisir de le faire tester; les enfants doivent être en âge de décider par eux-mêmes, généralement à la fin de leur adolescence ou plus tard.

En commun avec un certain nombre d'autres conditions médicales, le stimulus pour la mise en place d'institutions de recherche et de soutien pour la MH est venu initialement d'individus qui avaient eux-mêmes été personnellement affectés par la maladie. «La Fondation des maladies héréditaires», qui encourage la recherche sur la maladie de Huntington, a été lancée par le Dr Milton Wexler après le décès de sa femme de la maladie de Huntington et est poursuivie par sa fille, le Dr Nancy Wexler. La fondation a joué un rôle central dans l'étude remarquable qui a commencé en 1979 sur une grande population vivant sur les rives du lac Maracaibo au Venezuela. Ce groupe est le meilleur exemple de la rapidité avec laquelle un trouble génétique héréditaire dominant peut envahir une petite communauté isolée. Des recherches minutieuses ont révélé qu'un ancêtre avec HD qui vivait au début des années 1800 a laissé jusqu'à présent plus de 18 000 descendants, dont 14 000 sont encore en vie aujourd'hui et dont beaucoup ont la MH ou sont à risque. Ce pedigree détaillé et unique a été un facteur crucial pour localiser, en 1983, l'emplacement approximatif du gène impliqué dans la HD. En 1993, après un travail minutieux effectué par de nombreux groupes de recherche aux États-Unis et au Royaume-Uni, un groupe dirigé par James Gusella, chercheur à la Harvard Medical School, a isolé le gène causal précis et identifié la mutation du gène responsable de la maladie. À ce stade, un groupe élargi, appelé «Huntington's Disease Collaborative Research Group», a publié ses conclusions. Ce groupe était une collaboration de six équipes de recherche américaines et britanniques, et bien que l'équipe de Gusella ait isolé le gène, le mérite a été donné à toute la collaboration puisque la recherche précédant l'identification précise du gène était un aspect essentiel de la découverte. Cet effort véritablement collaboratif est un superbe exemple de la façon dont la recherche médicale et scientifique devrait être menée – une entreprise coopérative motivée par la détermination de trouver la vérité et de faire la différence, plutôt que par la compétition et le désir d'agrandissement personnel.

Marjorie Guthrie, l'épouse du célèbre chanteur américain Woody Guthrie, qui développa des symptômes de la MH vers 1952 et mourut en 1967 alors qu'il n'avait que 55 ans, fonda le "Comité de lutte contre la maladie de Huntington" qui entraîna la formation de la "maladie de Huntington". Society of America. "Le but de cette société est de promouvoir l'éducation, la recherche et les services pour les familles de personnes atteintes de MH. (Une grande partie de l'information ci-dessus sur la HD a été extraite de mon livre Trouble In Mind: Histoires d'un livre de neuropsychologues. ) L'histoire vraie et émouvante d'une famille incroyable et comment ils ont fait face à la HD (et elle a une fin exaltante!) lire dans ce livre – le chapitre porte le nom d'une des chansons de Woody Guthrie, en l'honneur de Marjorie Guthrie: "Hard, Is not Hard: La lutte d'une famille avec la maladie de Huntington.") Les romans récents en HD incluent le livre de Lisa Genova À l'intérieur du O'Briens, qui est l'histoire intense d'une famille de Boston et leur lutte contre la maladie, et mon propre nouveau roman Une goutte dans l'océan dans lequel la HD joue un rôle (mais n'est pas le thème central de Genova roman).

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