L'histoire du cancer de Carol Basbaum a commencé avant qu'elle ait hérité d'un cancer mutant BRCA1 hérité et a continué après sa mort. Il a commencé les années 1960 avec la découverte fondamentale d'une activité enzymatique appelée PARP et des décennies subséquentes de la science fondamentale et clinique qui a construit une base solide de connaissances. Le terrain long et difficile à parcourir lorsqu'on cherche des «remèdes» pour différents cancers est imprévisible mais avec des efforts continus sont atteignables. Basbaum a voyagé sur certaines de ces routes non pavées et ce poste (Partie I: Un patient devient un biologiste du cancer et un PARP devient une cible de cancer) est la première partie de sa quête. Le prochain post immédiat (Partie II: Les Essais d'Iniparib: Ouvrir la porte à Olaparib) est la deuxième partie de son histoire. Les efforts de Basbaum inspirent et les rebondissements dans son histoire instruisent. Son histoire de «moonshot» illustre le cran qu'il faut pour administrer un médicament anticancéreux aux patients et les résultats des essais de médicaments à effets secondaires sur le développement de médicaments contre le cancer.
Partie I: Un patient devient un biologiste du cancer et le PARP devient une cible de cancer
Elle était connue sous le nom de «Reine du Mucus», mais l'héritage médical du Dr Carol Basbaum était beaucoup plus profond. Avec le renouveau de «moonshots» du président Obama pour les remèdes contre le cancer, son histoire nous rappelle à quoi peut ressembler l'effort pour «guérir» le cancer.
Dr. Basbaum, un scientifique de base bien considéré à l'Université de Californie / San Francisco (UCSF), a étudié et obsédé par la biologie de la façon dont les cellules sécrètent du mucus dans la trachée. Après avoir reçu un diagnostic de cancer de l'ovaire, elle a étendu ses études à la biologie du cancer. études qui comprenaient un médicament contre le cancer appelé Inipirib.
Basbaum a vécu et étudié pendant plus de cinq ans avec son cancer de l'ovaire. Elle a finalement pris sa vie le 2 avril 2005. Comment elle a pu continuer à produire de la recherche pendant si longtemps tout en tolérant la chirurgie et la chimiothérapie est un mystère. Son amour pour la science et le mucus a-t-il permis à son système immunitaire de s'élever? Nous ne le saurons jamais. Ce que nous savons, c'est qu'un médicament «ciblé» prometteur pour le cancer de l'ovaire n'était pas disponible pour elle – mais pas pour le manque d'essai.
Ses premiers efforts ont précédé l'approbation conditionnelle d'Olaparib (un parent éloigné d'Iniparib) par la Food and Drug Administration (FDA) en 2014 – près de 10 ans après la mort de Basbaum. L'approbation d'Olaparib est venue après un essai de phase II prometteur pour les patients porteurs de mutations du gène BRCA. L'olaparib est le premier de la famille des médicaments approuvés qui inhibent la poly (ADP) -ribose polymérase (en abrégé PARP). Le médicament est pour le traitement du cancer de l'ovaire avancé chez les patients qui sont également porteurs de mutations BRCA. Olaparib a été approuvé comme «fast track», ce qui signifie qu'il est conditionnel. Si les données de la phase III réfutent l'essai de phase II, il est possible que l'olaparib soit retiré – une motte de vitesse sur la route pour guérir le cancer de l'ovaire.
Peu de temps après le diagnostic de cancer de l'ovaire par Basbaum, son laboratoire a commencé à enquêter sur le rôle du tabac dans le cancer. Au bout du couloir se trouvait un scientifique hongrois âgé, le Dr Ernest Kun. Pendant des années, il avait travaillé sur un composé chimique qui, dans des conditions spéciales, comme Olaparib, bloquait l'enzyme PARP. Un jour, Kun entra dans le laboratoire de Basbaum et dit: «Je peux guérir votre cancer. J'ai le médicament pour toi. »Pour l'humilier, elle a jeté son« médicament »(finalement appelé Iniparib) sur des cellules cancéreuses déjà en croissance dans son laboratoire. Les cellules cancéreuses sont mortes alors que les cellules normales prospéraient.
L'activité de l'enzyme PARP a été découverte dans les années 1960 et dans les années 1980, l'idée que l'inhibition de l'activité PARP pourrait aider les travaux de thérapie contre le cancer est née. Cette idée est née du fait que les scientifiques ont découvert que l'enzyme PARP était un ADN brisé, comme une compagnie électrique appelée à réparer des câbles endommagés après une tempête. De nombreux types de chimiothérapie et de radiothérapie sont semblables à de telles tempêtes qui endommagent l'ADN. Les cellules incapables de réparer suffisamment de ces pauses ADN meurent. Sans PARP pour réparer l'ADN, les thérapies contre le cancer tuent les cellules cancéreuses plus efficacement.
Les cellules normales meurent moins que les cellules cancéreuses parce qu'elles ont des systèmes de réparation de secours qui manquent à beaucoup de cellules cancéreuses. Par exemple, les tumeurs avec des mutations BRCA sont incapables de réparer certains types de ruptures complexes dans les deux brins d'ADN. Lorsque des réparations sont nécessaires sur un seul brin, elles sont relativement faciles à réparer car les informations sur le brin d'ADN normal peuvent être copiées. Lorsque l'activité de l'enzyme PARP est bloquée avec un inhibiteur de la PARP, les dommages à l'ADN monocaténaire peuvent se transformer en dommages plus graves à double brin. Le rôle des protéines BRCA est de réparer ces cassures double brin. Cependant, dans les tumeurs qui n'ont pas de fonction BRCA, les cellules cancéreuses ne peuvent pas réparer les cassures double brin et mourir. Ainsi, lorsqu'elle est traitée avec un inhibiteur PARP, une cellule tumorale mutante BRCA est sans défense pour se réparer après une chimiothérapie endommageant l'ADN et meurt pendant que les cellules normales environnantes se défendent, réparent leur ADN et survivent.
Selon le mari de Basbaum, le Dr Allan Basbaum (un autre scientifique de l'UCSF), le sujet des inhibiteurs de PARP est apparu un soir chez des amis peu de temps après que Basbaum ait assisté à la disparition des cellules cancéreuses dans son laboratoire. L'un des amis a suggéré «Carol et Allan doivent créer une entreprise» pour amener le médicament des mains de Kun aux patients. Ainsi, en 2002, les Basbaum, Kun et plusieurs autres sont devenus les co-fondateurs d'une société appelée BiPar.
