Numéro de copie, schizophrénie et autisme: de nouveaux résultats

Source: Avec l'aimable autorisation de l'Institut national de recherche sur le génome humain via Wikimedia Commons

Quiconque utilise un appareil numérique de toute sorte aura probablement remarqué à quel point il est facile de dupliquer accidentellement – ou pire, de supprimer – un fichier. Mais nous savons maintenant que la nature n'est pas différente lorsque son propre médium quasi-numérique est concerné. La duplication ou la suppression d'ADN pendant la copie génère ce que l'on appelle des variations de nombre de copies (CNV, un exemple de duplication à gauche). Et comme je l'ai déjà souligné dans ces articles, de telles multiplications ou suppressions d'ADN sont pertinentes pour la théorie du cerveau imprimée, car elles peuvent annuler ou multiplier les niveaux d'expression des gènes en question, un peu de la même manière que l'impression la copie de l'un ou l'autre parent d'un gène).

Comme l'explique un article récemment publié dans Translational Psychiatry,
DUF1220 est un domaine protéique codé par des gènes sur le bras long du chromosome 1. Le nombre de copies de DUF1220 a augmenté de façon spectaculaire au cours de l'évolution des primates, avec l'augmentation la plus extrême observée chez les humains. Les domaines DUF1220 peuvent être subdivisés en sous-types conservés (CON) et spécifiques à la lignée humaine (HLS) en fonction de la similarité de séquence:

Notamment, l'augmentation unique du nombre de copies observée chez les humains par rapport aux chimpanzés (290 contre 125) est due principalement à une augmentation du nombre de copies des sous-types HLS. Cette augmentation évolutive du nombre de copies a été associée linéairement à une augmentation évolutive de la taille du cerveau et du nombre de neurones corticaux, suggérant un avantage évolutif associé à l'expansion du nombre de copies du domaine. Les analyses des effets fonctionnels de la CNV dans les populations humaines ont montré que le nombre de copies du DUF1220 est significativement associé à la variation de la taille du cerveau, à la capacité cognitive et à la sévérité des symptômes de l'autisme.

Comme le prédit le modèle diamétral de la théorie cérébrale imprimée et note dans cet article, «de telles duplications sont enrichies chez les individus autistes et les délétions réciproques sont enrichies chez les schizophrènes.» En effet, «une des découvertes génomiques les plus frappantes et bien documentées suggère que la schizophrénie et l'autisme peut être diamétralement opposé. "

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Des CNV dans différentes régions génomiques des chromosomes 1, 15, 16, 17 et 22 ont été décrits dans lesquels les duplications sont significativement associées à un trouble tandis que les délétions réciproques sont associées à l'autre. Dans le cas du bras long du chromosome 1:

les duplications sont plus souvent impliquées dans l'autisme, et les délétions réciproques plus fréquemment impliquées dans la schizophrénie. De même, certains phénotypes de maladies et neuropathologies présentent des relations inverses entre les deux troubles. Les individus autistes présentent souvent une croissance cérébrale anormalement accrue et, à leur tour, une augmentation de la taille du cerveau comparativement aux témoins, alors que les individus schizophréniques ont souvent des volumes cérébraux réduits. De telles découvertes impliquent que le dosage des séquences clés dans ces CNV contribue à la fois à la schizophrénie et à l'autisme, mais dans des directions opposées.

L'étude a utilisé l'ADN de 609 personnes diagnostiquées avec la schizophrénie, 120 témoins et 168 personnes atteintes d'un trouble du spectre autistique (TSA). Plus précisément, les chercheurs ont cherché à déterminer si DUF1220 est associée à des caractéristiques de la schizophrénie. Ils rapportent que les individus schizophrènes avec des symptômes principalement «positifs» (tels que des hallucinations et des idées délirantes) avaient significativement réduit le nombre de copies CON1 par rapport aux schizophrènes avec des symptômes principalement «négatifs» (par exemple, asocialité et introversion). Cette différence était plus prononcée dans la population masculine, qui a également montré une réduction significative du nombre de copies CON1 chez les schizophrènes présentant des symptômes principalement positifs par rapport aux TSA. En effet, dans l'ensemble de la population schizophrénique, les nombres décroissants de copies de sous-types CON1 et HLS1 DUF1220 étaient associés linéairement à des symptômes positifs croissants. Au contraire, l'augmentation de CON1 a montré une association significative avec des symptômes négatifs accrus chez les mâles.

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Les auteurs soutiennent que «ces résultats sont pertinents pour affiner les théories dominantes concernant la relation entre l'autisme et la schizophrénie … ces théories comprennent une théorie du phénotype chevauchant, une théorie du sous-type et une théorie des opposés diamétraux».

Considérant la symptomatologie négative dans la schizophrénie, l'association entre l'augmentation du nombre de copies CON1 et l'augmentation des symptômes négatifs chez les mâles soutient un modèle où les symptômes négatifs de la schizophrénie et les symptômes de l'autisme sont semblables et partagent des facteurs de risque génétiques. …

En revanche, cependant, est l'association linéaire hautement significative entre le nombre de copies CON1 et HLS1 et les symptômes positifs. Ici, une diminution du nombre de copies de l'un ou l'autre sous-type DUF1220 est fortement associée à une augmentation de la sévérité des symptômes positifs. L'association entre le nombre de copies de CON1 et les symptômes positifs vient appuyer la théorie selon laquelle au moins certains composants de l'autisme et de la schizophrénie représentent des opposés diamétraux les uns des autres.

DUF1220 associations de numéros de copie soutiennent l'autisme et la schizophrénie étant des troubles connexes. CON1 associations avec des symptômes négatifs chez les hommes schizophrènes, et avec des symptômes sociaux / communicationnels dans les TSA, suggèrent que ces phénotypes se chevauchent entre les troubles. L'association inverse entre CON1 et les symptômes positifs suggère que les symptômes positifs pourraient être considérés comme un phénotype opposé à ASD.

Source: Transl Psychiatry. 2015 15 décembre; 5: e697. doi: 10.1038 / tp.2015.192.

Comme le montre le diagramme ci-dessus, ils soutiennent que leurs résultats soutiennent la théorie chevauchante de l'autisme et de la schizophrénie proposée précédemment, mais que leurs résultats confirment également que «la théorie diamétrale opposée est plus probable lorsqu'on considère les symptômes positifs de la schizophrénie». ajoutons qu'il est plausible que la schizophrénie soit considérée comme un continuum de la maladie », où une extrémité du continuum comporte principalement des symptômes négatifs et chevauche clairement l'autisme, alors que l'autre extrémité du continuum présente des symptômes majoritairement positifs et ne présente aucun chevauchement. avec l'autisme, "bien qu'il" peut se chevaucher avec d'autres maladies présentant des symptômes similaires. "

Mais comme le suggère le diagramme ci-dessus illustrant le modèle diamétral distinctif de la maladie mentale de la théorie du cerveau, les gènes non-imprimés et les CNV comme DUF1220 (sans parler des effets environnementaux) pourraient également contribuer au résultat, en particulier dans le domaine central . Et le fait que le sexe joue également un rôle expliquerait pourquoi l'augmentation de CON1 est particulièrement associée à une augmentation des symptômes négatifs de type autiste chez les hommes (pour qui le point d'équilibre est compensé dans la direction autiste comme illustré ci-dessus). De plus, si vous interprétez les symptômes «positifs» schizophréniques comme hyper-mentalistes et «négatifs» comme hypo-mentalistes , les résultats de DUF1220 pourraient être considérés comme n'étant pas nécessairement incompatibles avec le modèle diamétral.

Les auteurs concluent qu'ils

ont maintenant impliqué le numéro de copie DUF1220 dans les symptômes de l'autisme et de la schizophrénie, soutenant une nouvelle direction pour la recherche sur l'étiologie et la génétique de ces troubles envahissants et débilitants. Enfin, ces résultats confortent l'opinion selon laquelle l'autisme et la schizophrénie sont des sous-produits nocifs de l'évolution du cerveau humain, résultant en partie de l'augmentation rapide et extrême de l'évolution du nombre de copies de DUF1220 dans le génome humain.

(Avec mes remerciements à Bernard Crespi pour avoir porté ceci à mon attention.)