L'un des actes d'accusation les plus incendiaires d'essais de psychopharmacologie clinique chez les enfants et les adolescents a été publié dans le numéro de septembre 2015 du très respecté British Medical Journal (1). Cette étude a réanalysé les données d'un article publié en 2001 dans le Journal de l'American Academy of Child and Adolescent, faisant état d'un essai clinique en double aveugle sur la paroxétine et l'imipramine comparé au placebo chez des adolescents déprimés. Le document publié a rapporté que la paroxétine était efficace et sans danger pour le traitement de la dépression chez les adolescents. Mais la compagnie pharmaceutique, SmithKline Beecham, (maintenant GlaxoSmithKline) a dit à la FDA que le médicament n'avait pas réussi à démontrer qu'il était efficace dans le traitement des adolescents dépressifs. La FDA a accepté avec GlaxoSmithKline et n'a pas approuvé la paroxétine pour cette indication.
La divergence entre le rapport dans le Journal de l'étude a été couronnée de succès et le rapport de la société pharmaceutique à la FDA de l'étude a échoué, en partie, a conduit un groupe de chercheurs psychiatriques à entreprendre le projet intimidant d'analyser toutes les anciennes données suivant la méthodologie du protocole de recherche original. Cet effort a été effectué par un groupe appelé RIAT – Restoring Invisible and Abandoned Trials. RIAT pensait que comprendre la divergence entre le rapport de l'article publié que la paroxétine a été couronnée de succès et le rapport de la société pharmaceutique à la FDA qu'il a échoué dans le traitement de la dépression chez les adolescents pourrait augmenter la transparence des essais cliniques.
En évaluant les essais précédemment rapportés, RIAT suit le protocole original pour l'exécution de l'essai et note les divergences entre l'essai décrit dans le protocole et la performance réelle de l'essai. RIAT a trouvé de nombreuses divergences dans le rapport du procès au Journal. Dans cet espace limité, seul un petit nombre peut être noté. Pour plus de détails, consultez Study 329.org.
275 adolescents atteints de dépression majeure ont été étudiés. Les sujets ont reçu l'un des trois médicaments: paroxétine, imipramine ou placebo tout au long de l'étude de huit semaines. Le nombre de patients dans chaque groupe de médicaments était approximativement le même, et le médicament à administrer à chaque patient a été sélectionné au hasard. Les patients et les chercheurs cliniques ont été aveugles aux médicaments qui ont été donnés. Les patients ont été évalués en utilisant un certain nombre de mesures largement utilisées pour évaluer la dépression. L'une des mesures, l'échelle de dépression de Hamilton, a été choisie comme «mesure d'efficacité primaire» avant le début de l'étude. Le choix de la mesure d'efficacité primaire est essentiel au succès de l'essai clinique, car c'est cette mesure qui doit changer pour considérer que l'essai a été couronné de succès. Les chercheurs ont précisé que les scores de l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton chez les patients sous paroxétine devaient être plus élevés que ceux des patients sous placebo, ou qu'ils devaient passer à un score de 8 ou moins ou qu'ils en avaient besoin. baisser de 50% ou plus. Le journal a rapporté que les scores de l'échelle de dépression de Hamilton pour les patients sous paroxétine ont chuté à des scores de 8 ou moins significativement plus souvent que ce qu'ils ont fait pour les patients sous imipramine ou le placebo.
Une réanalyse prudente des données par RIAT n'a pas permis de confirmer que la paroxétine abaissait les scores de l'échelle de dépression de Hamilton par rapport à l'imipramine ou au placebo. Le groupe RIAT a analysé les données primaires d'efficacité de trois manières différentes, mais chaque fois le résultat était le même: il n'y avait pas de différence. Martin Keller, l'auteur principal de l'article du Journal, a écrit ce qu'il a appelé une lettre de réfutation préliminaire à 329.org et d'autres médias contestant de nombreuses conclusions de l'étude de réanalyse RIAT 329, mais Keller n'a pas contesté la réanalyse RIAT du Hamilton Échelle d'évaluation de la dépression, la principale mesure d'efficacité de l'étude (3).
Il existe une controverse considérable au sujet des mesures secondaires utilisées dans l'étude. La première question est de savoir si le groupe qui a réalisé le procès a vu les données avant de décider quelles mesures il allait analyser statistiquement comme des mesures secondaires. RIAT a accusé les auteurs du Journal d'avoir décidé des analyses secondaires après la fin de l'étude. Ce serait une violation grave de l'éthique. Keller l'a nié avec véhémence dans sa réfutation.
La réanalyse par RIAT des effets secondaires a permis de conclure que la paroxétine n'était pas sûre, comme l'affirmait l'article de Keller. Il existe une variété de problèmes méthodologiques entourant la mesure des effets secondaires dans cet essai clinique. Dans le contexte limité de cette étude de 8 semaines, la paroxétine a eu plus d'effets secondaires que l'imipramine et le placebo. Par exemple, selon RIAT, il y avait 8 menaces ou comportements suicidaires avec la paroxétine, comparativement à 3 avec l'imipramine et un avec le placebo. Dans une analyse distincte, RIAT a trouvé 70 effets indésirables graves avec paroxétine par rapport à 50 effets indésirables graves avec l'imipramine et 26 événements indésirables graves avec placebo.
Les défis présentés par l'analyse RIAT sont inquiétants. Les auteurs de l'article de journal sont bien connus et profondément respectés pour de bonnes raisons. Une réponse plus complète de ces auteurs au groupe RIAT devrait être fournie pour résoudre les questions soulevées par leurs analyses.
Cette étude est une étape importante dans la mesure où elle a augmenté la transparence de la performance des essais cliniques. La FDA a servi sa fonction de protéger le public contre les médicaments inefficaces et potentiellement dangereux en refusant d'approuver la paroxétine pour le traitement de la dépression à l'adolescence.
L'examen après publication des études publiées, tel que RIAT a effectué, permettrait d'améliorer l'intégrité des futurs essais cliniques psychopharmacologiques.
Une conséquence indésirable de la critique du RIAT est de miner la confiance de la communauté de la santé mentale dans le traitement psychopharmacologique de la dépression. Dans un contexte plus large, au-delà de cette étude de 8 semaines, pour les prescripteurs avertis, l'imipramine est un traitement bien plus dangereux pour la dépression que la paroxétine. Il a des effets secondaires cardiaques qui peuvent être létaux si une quantité excessive est prise, alors que la paroxétine est très peu susceptible d'aboutir à un suicide complet si elle est prise en quantités excessives, comme dans le cas d'un surdosage intentionnel. De plus, dans un contexte plus large que cette étude de 8 semaines, le placebo n'est pas un traitement sûr pour la dépression. La dépression non traitée est fortement associée au suicide et à un ensemble de conséquences indésirables supplémentaires.
Les références
BMJ 2015: 351: h4320 17 septembre 2015
Keller, MB., L'efficacité de la paroxétine dans le traitement de la dépression majeure chez les adolescents: un essai contrôlé randomisé. Confiture. Acad Enfant Adolesc. Psychiatrie 40: 7, juillet 2001.
http://davidhealy.org/study-329-mk-hk-sk-and-gsk/
Droit d'auteur: Stuart L. Kaplan, MD, 2015
Stuart L. Kaplan, MD est l'auteur de Votre enfant n'a pas de trouble bipolaire: Comment la mauvaise science et de bonnes relations publiques ont créé le diagnostic, disponible sur Amazon.Com.
