Un nouveau médicament contre la dépression, dérivé de la kétamine, est approuvé

L’esketamine sera bientôt disponible pour les personnes souffrant de dépression résistant au traitement.

La FDA a approuvé l’utilisation clinique de l’esketamine dans les cas de dépression résistante au traitement ou de dépression ne répondant pas à plus d’un médicament antidépresseur.

L’esketamine est une molécule dérivée de la kétamine anesthésique, qui a elle-même gagné en efficacité en tant que traitement novateur de la dépression. Cette approbation, annoncée par l’agence le 5 mars, était largement attendue après qu’un comité consultatif en ait recommandé 14 en faveur au début du mois de février. Mais la décision est importante, selon les concepteurs du médicament, car contrairement aux autres antidépresseurs disponibles sur le marché, l’esketamine agit par le biais des voies du glutamate dans le cerveau, ce qui en fait le premier médicament doté d’un nouveau mécanisme d’action approuvé par la FDA pour traiter la dépression en 30 ans.

Source: Motortion Films / Shutterstock

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«Cela promet vraiment un traitement complètement nouveau et différent pour de nombreux patients», déclare David Hough, un psychiatre qui a dirigé les essais cliniques sur l’esketamine pour Janssen Pharmaceuticals, la branche pharmaceutique de Johnson and Johnson et le développeur du médicament. «Tous les autres médicaments connus, les ISRS, les IRSN, etc., utilisent des voies monoaminergiques qui affectent la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine. Mais c’est le premier médicament qui utilise les voies du glutamate, ce qui pourrait expliquer son action plus rapide et sa réponse au traitement plus robuste. »L’esketamine et sa molécule mère, la kétamine, inhibent les récepteurs NMDA dans le cerveau, ce qui provoque une augmentation du glutamate, un neurotransmetteur, et activation d’un autre ensemble de récepteurs appelé AMPA. Bien que le mécanisme d’action dans les cas de dépression ne soit pas encore bien compris, l’activation de l’AMPA devrait renforcer les synapses du cortex frontal, une région du cerveau étroitement liée à l’humeur et à la motivation.

Deux essais de phase 3 positifs, ainsi que trois essais n’ayant pas permis d’obtenir des résultats statistiquement significatifs, ont été soumis à la FDA à titre de preuve en faveur de l’esketamine. Dans une étude positive, un essai d’efficacité à court terme, plus de 70% des 101 patients sous Esketamine ont vu leurs symptômes de dépression diminuer de 50% ou plus, ce qui représente une amélioration statistiquement significative par rapport au groupe placebo.

La deuxième étude positive était une étude de prévention des rechutes, conçue pour déterminer si l’esketamine aidait à maintenir la rémission de la dépression chez les patients ayant répondu au médicament. Après avoir montré une réponse positive, plus de 700 patients ont été randomisés pour continuer le médicament ou passer à un placebo. “Si le médicament ne faisait rien, il n’aurait dû y avoir aucune différence entre le nombre de rechutes entre les deux groupes”, explique Hough. «Mais si le médicament fonctionne et maintient la rémission [des patients], alors vous devriez voir une augmentation rapide des rechutes chez les patients randomisés pour un placebo. C’est exactement ce que nous avons vu: au total, le risque de rechute était 50% plus élevé si vous retiriez le médicament. ”

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L’esketamine est administrée aux patients par le biais d’un spray intranasal et sera prescrite en association avec un antidépresseur oral pour compléter le schéma posologique hebdomadaire ou bimensuel du médicament. Parce que sa drogue mère, la kétamine, est utilisée comme drogue de rue et présente un potentiel d’abus connu, l’esketamine ne sera pas prescrite aux patients; au lieu de cela, les doses seront administrées au cabinet du médecin et les patients seront surveillés pendant une brève période afin de détecter les éventuels effets indésirables (pouvant inclure une dissociation, des hallucinations légères ou une augmentation de la pression artérielle). La kétamine elle-même, qui est généralement perfusée par voie intraveineuse, n’est pas approuvée par la FDA pour la dépression, ce qui signifie que l’assurance la couvre rarement lorsqu’elle est utilisée non conforme à cette intention. L’approbation officielle d’Esketamine signifie qu’elle sera couverte par la plupart des régimes d’assurance, selon M. Hough, et coûtera donc probablement beaucoup moins cher que la kétamine par voie intraveineuse. (Une série d’infusions de kétamine peut coûter plusieurs milliers de dollars.)

Au début du processus d’approbation, la FDA a désigné l’esketamine comme un «traitement révolutionnaire», indiquant un besoin sérieux non satisfait et des preuves convaincantes en faveur du médicament. Selon M. Hough, il a également été accordé un examen prioritaire, ce qui a ramené le processus d’approbation de 12 à 6 mois et a permis à Janssen “d’accéder plus tôt, plus rapidement et plus fréquemment à la FDA, pour des questions et des préoccupations, si nous voulons des conseils supplémentaires.”

En outre, l’approbation a été considérée comme pratiquement garantie à la suite de la réunion d’un groupe consultatif de la FDA (composé d’universitaires, de défenseurs des droits des patients et d’autres experts indépendants de la FDA elle-même), qui a déclaré début février que les avantages de l’approbation du médicament l’emportaient sur les des risques.

«L’approbation de l’esketamine constituera un événement sentinelle pour les patients souffrant de dépression», déclare Walter Dunn, psychiatre à UCLA, qui a fait partie du panel et recommandé l’approbation de l’esketamine. L’apparition rapide du médicament – les patients peuvent commencer à constater une amélioration des symptômes en quelques heures, au lieu de plusieurs jours ou semaines – et sa capacité apparente à aider au maintien de la rémission ont été jugés comme étant le facteur le plus déterminant dans sa décision. «Les constatations d’apparition rapide et d’efficacité dans le traitement de la dépression résistante au traitement n’étaient pas surprenantes étant donné notre expérience en matière d’utilisation non conforme de la kétamine par voie intraveineuse», ajoute-t-il. “Ce qui était moins clair – et d’une importance significative – était de savoir si les patients présentant une amélioration de l’esketamine pourraient rester sans dépression à long terme en prenant de l’esketamine.” L’étude de prévention des rechutes fournit des preuves de ce résultat, dit-il.

Julie Zito, professeure de pharmacie à l’Université du Maryland, était l’un des deux membres du comité qui ont voté non. Ses préoccupations, dit-elle, étaient liées à la force de la preuve. Seules deux des cinq études de phase 3 soumises à la FDA ont généré des résultats positifs, bien que Hough affirme que les études négatives sont courantes dans la recherche sur les antidépresseurs, ainsi que les dangers possibles de l’approbation d’un médicament ayant un potentiel d’abus connu.

«Je suis préoccupé par les effets dissociatifs. Ils ont l’air très sérieux », dit-elle. «Je ne peux pas imaginer qu’il n’y ait pas de conséquence à avoir eu une mauvaise expérience de la dissociation – comme une hallucination, une confusion ou un manque de conscience de ce qui vous entoure. Et quand vous parlez de personnes qui ont une envie de suicide, je commence à m’inquiéter: que se passe-t-il quand la drogue ne les aide pas?

Six décès sont survenus au cours des études de phase 3, dont trois étaient dus au suicide. Les décès étant survenus plus d’une semaine – et dans un cas, près de trois semaines – après la dernière dose d’esketamine administrée aux patients, les chercheurs affirment que le médicament aurait été retiré du système et n’aura donc probablement aucun effet sur leur décision de prendre. se tuer. Zito trouve les décès troublants, dit-elle, et n’est pas prête à admettre que l’esketamine n’aurait pas pu jouer un rôle.

Elle s’inquiète également du manque de données à long terme, ainsi que de la taille des échantillons ne comprenant que quelques centaines de patients dans des environnements cliniques hautement contrôlés. “Il y avait de petites N et des expositions courtes dans les essais, ainsi que des résultats incohérents parmi les cinq essais”, dit-elle. «En fin de journée, nous en savons peu sur les effets globaux sur les populations traitées en communauté.

Malgré ce qu’elle considère comme des preuves insuffisantes, elle admet que les difficultés liées à la dépression résistante au traitement peuvent inciter les patients à essayer l’esketamine de toute façon, d’autant plus que son approbation potentielle et l’utilisation de la kétamine en général ont été largement diffusées. «Le public n’est pas toujours suffisamment informé sur les avantages et les risques, et les informations promotionnelles [peuvent être] un problème à cet égard», dit-elle. «Certaines personnes qui ont besoin d’aide prendront des risques élevés, car elles ont besoin d’aide, sans vraiment comprendre la relation bénéfice / risque.»

Hough a déclaré que Janssen travaillait avec la FDA pour créer des stratégies d’évaluation et d’atténuation des risques, ou REMS, conçues pour les médicaments susceptibles d’avoir des effets secondaires graves ou un risque élevé d’abus. «Nous avons un système REMS en place, nous disposons de nombreuses données de sécurité à long terme et de données de dosage très précises», a-t-il déclaré. Malgré les réserves de certains membres du panel, il soutient que la preuve en faveur de l’esketamine est plus solide que celle de la kétamine par voie intraveineuse, qui est déjà largement utilisée. «C’est toujours une question d’opinion et de jugement, mais l’écrasante majorité [des membres du groupe] était que nous répondions aux critères», ajoute-t-il.

Esketamine, qui sera vendu sous le nom de marque Spravato, devrait bientôt être disponible pour les patients, a déclaré Greg Panico, porte-parole de Janssen. “Après l’approbation, nous travaillerons rapidement pour éduquer et certifier les centres souhaitant administrer Spravato, notamment des cliniques, des centres de santé mentale communautaires, des hôpitaux ou des systèmes de santé intégrés, afin de surveiller de manière appropriée l’administration du médicament et de répondre aux besoins des patients.”

Bien qu’elle n’ait approuvé que la dépression réfractaire au traitement, la FDA a également envisagé d’esketamine en tant que méthode potentielle pour réduire les risques de suicide chez les patients présentant un risque de suicide imminent, dit Hough; ces essais de phase 3 sont en cours. Janssen pourrait aussi bientôt explorer l’efficacité de l’esketamine dans d’autres troubles de l’humeur, y compris le trouble bipolaire, mais de tels plans n’ont pas encore été officiellement annoncés.