Récemment, Robert Gibbons a publié un article dans les Archives of General Psychiatry dans lequel il affirmait, d'après sa «réanalyse» des données d'études sur la fluoxétine chez les jeunes, que «le traitement par fluoxétine n'était pas lié au risque suicidaire Cela a conduit le psychiatre irlandais David Healy, qui a longuement enquêté sur cette question, à écrire un blog dans lequel il a catégorisé les diverses astuces statistiques utilisées par Gibbons pour arriver à sa conclusion, et il a noté que le British Medical Journal appelait un article de 2007 de Gibbons sur ce sujet «étonnant», «trompeur» et «imprudent».
Mais sur le blog de Healy, il y avait une référence aux nouvelles données de l'étude de traitement pour les adolescents dépressifs (TADS) du NIMH, et c'est là une histoire beaucoup plus importante.
Dans son blog, Healy a publié un tableau sur les événements suicidaires de l'étude TADS du NIMH sur les antidépresseurs chez les jeunes, qui avait été préparé par un correspondant suédois, Göran Högberg. Cette table présentait le risque suicidaire associé à la fluoxétine sous un angle différent de celui présenté dans les articles publiés sur l'étude TADS, et j'ai donc demandé à Högberg où il avait obtenu ces «données actualisées». Il m'a montré un article de 2009 rédigé par Benedetto Vitiello, intitulé "Événements suicidaires dans le traitement pour l'étude de la dépression chez les adolescents (TADS)", qui a été publié dans le Journal of Clinical Psychiatry . En particulier, Högberg m'a indiqué un tableau intitulé "Moment du premier événement suicidaire".
Et là, caché à la vue, se trouvaient les véritables données de suicide de l'étude TADS.
Le contexte de l'étude TADS
Lorsque les résultats de TADS ont été publiés pour la première fois, la pratique consistant à prescrire des ISRS à des enfants était en train d'être battue. Tout d'abord, en 2004, la FDA a tenu une audience sur le risque accru de suicide avec des ISRS chez les enfants, ce qui a conduit à un avertissement de boîte noire. En outre, Thomas Laughren de la FDA a rapporté lors de cette réunion que ces médicaments – à l'exception de la fluoxétine – ne fonctionnaient pas chez les enfants non plus. Douze des 15 essais pédiatriques menés avant cette date avaient échoué, car l'ISRS n'avait pas dépassé le placebo. La FDA, en effet, avait rejeté la demande de six fabricants demandant l'autorisation de vendre leurs ISRS aux enfants.
La fluoxétine (Prozac) était l'ISRS que la FDA avait approuvé pour l'utilisation pédiatrique. Deux des trois études positives examinées par Laughren provenaient d'essais de ce médicament. Mais comme de nombreux critiques l'ont souligné, il n'y avait aucune raison de penser que la fluoxétine était plus efficace chez les enfants que les autres ISRS. Le pourcentage d'enfants qui ont répondu au Prozac dans les deux essais positifs était similaire au taux de réponse dans les douze essais ratés; Eli Lilly avait simplement mieux utilisé des modèles d'essai biaisés pour faire tomber le taux de réponse au placebo et ainsi faire croire que son médicament fonctionnait. En effet, les chercheurs australiens qui ont examiné les données de l'essai ont écrit dans le British Medical Journal que les preuves de l'efficacité de la fluoxétine chez les enfants «ne sont pas convaincantes». traitement de ligne, serait inapproprié. "
Les éditeurs de Lancet sont parvenus à une conclusion similaire à cette époque: La vérité, écrivaient-ils, était que les antidépresseurs ISRS «étaient inefficaces et nuisibles chez les enfants».
Tel était le statut assumé des ISRS en tant que traitement de la dépression pédiatrique lorsque les chercheurs de TADS, en 2004, ont annoncé leurs résultats d'efficacité. Dans l'étude, 439 jeunes, âgés de 12 à 17 ans, ont été randomisés soit à un placebo, à la fluoxétine, à la thérapie cognitivo-comportementale (TCC) ou à une combinaison de CBT et de fluoxétine. À la fin des 12 semaines, le taux de réponse était le plus élevé pour le groupe de la combinaison (71%) et le plus faible pour le groupe placebo (35%). Bien que les essais financés par l'industrie n'aient pas fourni de bonnes preuves de l'utilisation des ISRS chez les jeunes, cette étude financée par le NIMH l'avait fait, au moins pour la fluoxétine.
A cette époque, plusieurs critiques académiques, dont Jon Jureidini d'Australie, ont noté que les deux groupes de thérapie cognitive dans l'étude TADS n'étaient pas aveugles et que dans la seule comparaison aveugle de l'étude entre la fluoxétine et le placebo, la fluoxétine ne fournissait pas de statistiques. avantage significatif par rapport au placebo sur le critère principal, l'échelle de notation des enfants. Ainsi, Jureidini a conclu que les TADS étudiés montraient que «la fluoxétine, comme tous les autres antidépresseurs, avait une importance clinique douteuse pour les enfants». Mais cette critique était généralement ignorée et la psychiatrie avait maintenant ses données d'efficacité pour un ISRS chez les jeunes.
Cependant, un problème de sécurité est apparu dans l'étude TADS. Il y avait un risque accru d'événements suicidaires observés dans le groupe fluoxétine par rapport au placebo, et la question de ce risque a plané pendant un certain temps au cours du procès, jusqu'à ce qu'il soit fondamentalement rejeté dans les rapports subséquents. Cependant, avec la publication du rapport de 2009 de Vitiello et la lecture attentive de cette étude par Göran Högberg, nous pouvons voir comment les enquêteurs financés par le NIMH ont mis fin à ce risque, gardant sa véritable portée cachée au public.
Les données sur le suicide, étape par étape
Les résultats sur 12 semaines: hier et aujourd'hui
En 2006, Graham Emslie et les autres enquêteurs de TADS ont publié les «résultats sur la sécurité» de 12 semaines dans le Journal de l'American Academy of Child and Adolescent Psychiatry . Ils ont rapporté que chez les 109 jeunes traités à la fluoxétine, il y avait 10 événements suicidaires (9,2%), définis comme des idées suicidaires ou des tentatives de suicide. Il y a eu trois événements de ce genre chez les 112 jeunes ayant reçu un placebo (2,7%). Deux patients du groupe fluoxétine ont tenté de se suicider, contre aucun dans le groupe placebo.
Bien que ces données aient clairement soulevé une inquiétude, les enquêteurs ont écrit que les taux d'idéation suicidaire s'étaient améliorés dans les quatre groupes pendant le procès, comparativement aux taux de référence, et que personne dans le procès ne s'était réellement suicidé. Ainsi, l'excès de risque dans le groupe fluoxétine n'a pas été considéré comme excessivement alarmant.
Dans le document de 2009 de Vitiello, nous trouvons des données légèrement différentes. Au cours de l'étude de 12 semaines, il y a eu 12 cas de suicide plutôt que 10 cas chez les 109 patients traités à la fluoxétine. Il y a eu trois tentatives de suicide dans le groupe fluoxétine, plutôt que deux. De plus, dans le groupe de 112 patients sous placebo, il y en a eu 8 qui ont reçu de la fluoxétine pendant les 12 semaines, et 2 de ces 8 ont ensuite subi un événement suicidaire. Mais ces 2 événements suicidaires chez les patients traités à la fluoxétine n'ont pas été inclus dans le rapport de 2006 d'Emslie.
Ainsi, dans l'article de Vitiello, nous trouvons ces données supplémentaires: deux événements suicidaires parmi les 109 jeunes randomisés à la fluoxétine, une tentative de suicide supplémentaire dans le groupe fluoxétine, et deux événements suicidaires parmi les patients traités par fluoxétine dans le groupe placebo.
Les résultats sur 36 semaines: le rapport initial de l'équipe TADS
Après la période initiale de 12 semaines, l'étude était sans insu (dans les bras placebo et fluoxétine seule), et ceux dans le groupe placebo qui avaient échoué avaient le choix de choisir l'un des trois traitements actifs: la fluoxétine, TCC, ou une combinaison des deux – pendant le suivi de 24 semaines.
En 2007, l'équipe «TADs» a publié les résultats de 36 semaines pour les trois groupes «traitement actif», mais pas pour le placebo, dans les Archives of General Psychiatry . Ils ont signalé les «événements suicidaires» suivants au bout de 36 semaines: 16 des 109 patients traités par la fluoxétine (14,7%) ont eu un tel événement; 9 sur 107 dans le groupe CBT-plus-fluoxétine (8,4%); et 7 sur 111 dans le groupe TCC seul (6,3%).
Les chercheurs n'ont pas décomposé les événements suicidaires en leurs deux composantes (idéation suicidaire et tentatives suicidaires), et il n'y a donc pas de données, dans cet article, sur le nombre de jeunes dans l'étude qui ont tenté de se suicider. Et tandis que les événements suicidaires étaient sensiblement plus élevés dans le groupe de fluoxétine seulement, les chercheurs l'ont expliqué. Ils ont estimé que la TCC atténuait vraisemblablement les pensées suicidaires (par opposition à la fluoxétine qui déclenche de telles pensées), et ainsi ils ont conclu dans l'abstrait, «l'ajout de la TCC au médicament améliore la sécurité du médicament.» (Souligné par.)
Pourtant, encore une fois, dans le document de 2009 de Vitiello, nous trouvons des données suicidaires supplémentaires dans le tableau intitulé «Moment du premier suicide», et quand il est inclus dans l'analyse des données, nous voyons que le risque de suicide, pendant la phase de suivi n'a été trouvé que chez les patients exposés à la fluoxétine. Il n'y a pas eu d'événement suicidaire dans le groupe recevant uniquement la TCC qui n'a pas pris de fluoxétine durant cette période. Cependant, certains patients du groupe TCC seul ont été exposés à la fluoxétine pendant la période de 12 semaines à 36 semaines (nous n'en connaissons pas le nombre), et il y a eu deux tentatives suicidaires chez ces patients. patients exposés.
Voici le résultat: à la fin des 36 semaines, parmi les 12 tentatives de suicide dans les trois groupes, 11 étaient des jeunes qui prenaient de la fluoxétine.
Le rapport TADS sur les résultats de 36 semaines du groupe placebo
En mars 2009, les investigateurs de TADS, menés par l'auteur principal Betsy Kennard, ont rapporté les données de sécurité de 36 semaines pour les quatre groupes dans l' American Journal of Psychiatry . Comme nous l'avons déjà mentionné, les 112 jeunes initialement randomisés en placebo ont eu la possibilité, au bout de 12 semaines, d'opter pour l'un des trois traitements actifs.
Le TADS a rapporté que sur les 112 jeunes assignés au groupe placebo / groupe ouvert, 12 (10,7%) ont eu un événement suicidaire entre la semaine 12 et la semaine 36, contre 32 des 327 (9,8%) des trois groupes de traitement actif. Les chercheurs ont écrit qu'ils avaient également comparé les événements suicidaires dans le groupe placebo / ouvert à ceux qui prenaient des ISRS, et les résultats étaient les mêmes. Il n'y avait pas de risque excessif de suicide chez les patients sous fluoxétine prescrits, comparativement au groupe placebo / groupe ouvert.
Dans cet article, il est apparu que 15 des 112 jeunes du groupe placebo / groupe ouvert avaient eu un événement suicidaire au cours des 36 semaines (3 au cours des 12 semaines initiales et 12 au cours du suivi de 24 semaines). Il était difficile de savoir combien de ces événements étaient des idées suicidaires et combien de tentatives de suicide, car cette distinction n'a pas été rapportée. Puis, dans la partie discussion de l'article, les chercheurs ont brouillé un peu plus les choses, écrivant que 15 des 112 du groupe placebo / ouvert ont fait des «tentatives de suicide».
Ainsi, l'impression de ce rapport était qu'il y avait eu un bon nombre d'événements suicidaires – et tentatives de suicide – chez les jeunes non exposés à la fluoxétine. Et après avoir présenté les données de sécurité de 36 semaines de cette manière, les investigateurs TADS ont tiré cette conclusion: L'assignation au placebo pendant la période initiale de traitement «n'augmente pas les événements liés au dommage, y compris la suicidalité». , l'utilisation du placebo dans les milieux de recherche était «acceptable», bien que «retarder l'instauration d'un traitement significatif dans des contextes non liés à la recherche ne soit ni éthique ni cliniquement approprié.» La fluoxétine était sans danger et devrait être prescrite par les pédiatres et les psychiatres. médicament comme traitement de première intention (et idéalement en association avec la TCC).
Revenons maintenant au journal Vitiello et à sa table, qui peut nous raconter la véritable histoire du groupe placebo / open, du début du procès à la fin des 36 semaines.
Voici les données:
Voici un graphique qui montre ces données.
Le scandale
L'étude TADS a été utilisée pour justifier la prescription de Prozac – et, par extension, d'autres ISRS aux enfants et aux adolescents. Les chercheurs de TADS ont rapporté que le traitement médicamenteux était efficace et n'augmentait pas le risque d'événements suicidaires, comparé au placebo. L'ajout de la TCC aux médicaments «améliore la sécurité des médicaments», ont écrit les chercheurs de TADS.
Pendant tout ce temps, les vraies données sur le suicide étaient cachées. Les enquêteurs de TADS ne révélaient pas le nombre de tentatives de suicide, et ils ne rapportaient pas que toutes les tentatives de suicide, sauf une, concernaient des jeunes traités à la fluoxétine. Au lieu de cela, ils ont fait croire qu'un nombre similaire d'événements suicidaires avaient été observés dans le groupe placebo et, à un moment donné, ils ont même écrit que 15 de ce groupe avaient tenté de se suicider. Les vraies données sur le suicide ne sont pas apparues avant l'article de 2009 de Vitiello, et même alors, il a fallu les extraire d'une table, ce que Göran Högberg a fait.
Ceci, bien sûr, est une dissimulation de données qui mettent en danger la vie des enfants. Maria Bradshaw est en train de bloguer sur un site que je dirige, madinamerica.com, et elle a écrit comment son fils Toran s'est suicidé 15 jours après avoir été prescrit Prozac. Maintenant, imaginez si les données sur le suicide de l'étude TADS ont été correctement publiées. Dix-sept des 18 tentatives de suicide dans l'étude avaient été dans la jeunesse sur Prozac. Cela n'aurait-il pas servi de signal d'alarme aux psychiatres de Nouvelle-Zélande? Cela n'aurait-il pas servi de signal d'avertissement à Maria Bradshaw? Cela n'aurait-il pas servi de signal d'alarme à son fils, quand il est devenu agité et agressif?
Et donc nous pouvons demander: Toran serait-il vivant aujourd'hui si ce n'était pour ce scandale? Et combien d'autres jeunes ont perdu la vie de cette manière, ignorant les vraies données sur le suicide dans le procès TADS?
