Œstrogène et progestérone: au-delà de la reproduction

La recherche en neuroscience explique comment les hormones de la reproduction protègent le cerveau

Une fois de plus, je suis extrêmement chanceux (veuillez consulter mon article sur les 8 habitudes des personnes très chanceuses) pour que cet article soit coécrit par un étudiant de deuxième cycle qui soit expert en la façon dont les hormones de reproduction agissent sur le cerveau. Stephanie Koebele termine ses études de doctorat dans le laboratoire de neuroscience du Dr Heather Bimonte-Nelson au département de psychologie de l’Arizona State University.

Mary est une femme occupée. Son fils vient de commencer ses études et sa fille est sur le point d’obtenir son diplôme d’études secondaires. Elle travaille comme pharmacienne et fait du bénévolat dans sa communauté le week-end. Bien que Mary ait toujours eu beaucoup d’énergie, elle a remarqué ces dernières années qu’elle ressentait des bouffées de chaleur soudaines et inconfortables et qu’elle se sentait parfois anxieuse ou triste. Maintenant, à 53 ans, elle remarque que son esprit ne se sent pas aussi net qu’autrefois – parfois, elle égare ses clés ou oublie la liste d’épicerie. Mary craint que certains signes précoces de démence ne se manifestent. Mais est-ce l’explication la plus probable?

Heureusement, les défaillances de la mémoire dans la quarantaine ne sont pas toutes des signes de déclin cognitif futur. Au cours des dernières années, Mary a réellement fait la transition vers la ménopause. En effet, vers 50 ans, les femmes commencent à ressentir plusieurs indicateurs physiologiques: bouffées de chaleur, sueurs nocturnes, prise de poids, fatigue, changements d’humeur et / ou brouillard de mémoire. Ces symptômes indésirables sont tous tout à fait normaux, courants et le plus souvent liés à la transition vers la ménopause. Mary a entendu que l’hormonothérapie peut aider avec ses bouffées de chaleur et envisage de demander à son médecin ses options. Elle veut comprendre tous les avantages, les risques et les effets que ces hormones peuvent avoir sur son corps.

Qu’est-ce que la ménopause exactement?

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Les ovaires sont le principal centre de production du corps pour les hormones stéroïdes sexuelles, les œstrogènes et la progestérone. Les femmes naissent avec tous les œufs qu’elles auront dans leurs ovaires. Au cours de la vie, certains de ces œufs se développent et sont ovulés au cours de chaque cycle menstruel, au cours duquel les taux d’œstrogènes circulants se situent généralement entre 50 et 300 pg / ml et la progestérone entre 1 et 20 ng / ml. La plupart des œufs ne parviennent jamais à maturité et seront éliminés naturellement par un processus appelé atrésie.

Au moment où la femme a la cinquantaine, il reste très peu d’œufs dans les ovaires et, par conséquent, les taux d’œstrogènes et de progestérone dans l’organisme sont considérablement réduits, voire indétectables. Après la ménopause (définie comme 12 mois consécutifs sans période menstruelle), lorsqu’il n’y a plus d’œufs, une femme sera considérée comme «post-ménopausée». Ce phénomène a pris de l’ampleur car les humains vivent de plus en plus longtemps. Ainsi, une femme peut vivre 30 à 50 ans dans cette étape de la vie post-ménopausique et connaître des changements uniques qui peuvent avoir un impact significatif sur sa qualité de vie.

La plupart des femmes, comme Marie, connaissent une transition naturelle vers la ménopause sur une période de quatre à dix ans. Cependant, 10 à 15% des femmes subissent une chirurgie gynécologique pour diverses raisons. L’une de ces interventions chirurgicales, l’ovhorectomie (suppression chirurgicale des ovaires) entraîne une chute brutale des hormones dérivées des ovaires, telles que l’œstrogène et la progestérone, à des niveaux indétectables. Il s’agit essentiellement d’une ménopause induite chirurgicalement qui peut survenir à tout moment dans la vie d’une femme.

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Les niveaux d’œstrogène et de progestérone changent avant, pendant et après la ménopause.

Source: Stephanie Koebele – utilisée avec permission

Œstrogène et progestérone

Les hormones stéroïdes sexuelles, œstrogène et progestérone, ont été découvertes il y a moins de 100 ans. On croyait que ces hormones n’étaient importantes que pour la reproduction. L’œstrogène régule le cycle menstruel et l’ovulation, contrôle le développement des caractéristiques sexuelles secondaires pendant la puberté et aide à préparer le système reproducteur à une grossesse potentielle. La progestérone, une hormone «pro-gestationnelle», travaille avec l’œstrogène pour préparer l’utérus à la grossesse, favorise l’implantation d’un ovule fécondé dans l’utérus et constitue un élément crucial du maintien de la grossesse. Si la grossesse ne se produit pas au cours d’un mois donné, la diminution cyclique naturelle de la progestérone déclenche les règles.

Au-delà de ces fonctions reproductives bien connues, des découvertes plus récentes indiquent des rôles non reproductifs divers et étendus pour les œstrogènes et la progestérone, y compris des effets bénéfiques sur les os, les cheveux, les ongles et la peau. Une découverte surprenante est que l’œstrogène et la progestérone ont également de puissants effets non reproductifs sur le cerveau.

Comment les œstrogènes et la progestérone pénètrent-ils dans le cerveau et que font exactement ces «hormones de reproduction»? Les hormones stéroïdes sexuelles comme les œstrogènes et la progestérone sont fabriquées à partir du cholestérol et voyagent dans le sang. Ils traversent facilement les membranes cellulaires, ainsi que la barrière hémato-encéphalique, ce qui permet seulement à certaines molécules d’entrer dans le cerveau. Une fois à l’intérieur du système nerveux central, les hormones agissent sur les cibles des récepteurs et déclenchent des changements, tels que l’augmentation ou la diminution des taux de protéines et de neurotransmetteurs, qui affectent de manière significative de nombreuses structures et fonctions cérébrales.

Voici quatre façons dont ces «hormones de reproduction» influencent le cerveau en dehors de leurs rôles habituels dans la reproduction, et pourquoi les femmes, comme Mary, devraient se soucier de ces effets.

Apprentissage et mémoire

L’oubli de Mary est un symptôme commun, bien que peu reconnu, de la ménopause .

L’une des fonctions les mieux étudiées des hormones stéroïdes sexuelles est leur rôle dans l’apprentissage et la mémoire. Une structure cérébrale appelée l’hippocampe est intimement impliquée dans l’apprentissage et la mémoire; en particulier en formant des souvenirs explicites (c.-à-d. des souvenirs pour des faits et des expériences personnelles).

Hippocampe de souris avec une coloration spéciale pour les cellules qui font le neurotransmetteur inhibiteur GABA associé à la relaxation du système nerveux central

Source: Michael Holter et Dr. Jason Newbern – utilisé avec permission

L’hippocampe possède de nombreux sites récepteurs ou d’action spécifiques pour l’œstrogène et la progestérone. Alors, comment la perte de ces hormones avec la ménopause naturelle ou chirurgicale affecte-t-elle la santé du cerveau? Le laboratoire de neurosciences de la mémoire et du vieillissement de l’université Arizona State, dirigé par la Dre Heather Bimonte-Nelson, cherche à répondre aux questions sur les effets et les rôles de ces hormones dans le cerveau.

Hippocampe de souris. Bleu = neurones et vert = astrocytes (type de cellules gliales – support)

Source: Michael Holter et Dr. Jason Newbern – utilisé avec permission

Étudier les effets des hormones dérivées de l’ovaire sur le cerveau humain est un défi. Les scientifiques s’appuient souvent sur des modèles animaux (typiquement des rongeurs, qui ont un système reproducteur similaire) de la ménopause humaine. Parmi les principaux modèles de ménopause chez les rongeurs, citons un modèle chirurgical appelé ovariectomie (prélèvement d’ovaire chirurgical) et un modèle de ménopause transitoire utilisant un médicament appelé VCD.

Le laboratoire de Bimonte-Nelson a montré que l’élimination chirurgicale de l’ovaire chez le rat était associée à une mémoire de travail spatiale plus faible; un type de mémoire à court terme qui nécessite de mémoriser plusieurs informations à la fois en naviguant dans un environnement (un labyrinthe). ^{1 Les} rats ayant reçu soit du 17b-estradiol (un œstrogène naturel), soit une progestérone synthétique appelée lévonorgesterol ont amélioré leur mémoire de travail dans un labyrinthe. Cependant, les rats qui ont obtenu les deux médicaments ensemble ont en fait augmenté le nombre d’erreurs commises avant de résoudre le labyrinthe, ce qui suggère que les médicaments peuvent agir les uns contre les autres plutôt que de fournir un avantage supplémentaire. ²

Pour explorer comment la ménopause transitoire affecte la mémoire, Bimonte-Nelson et ses collègues ont montré que l’administration de VCD à de jeunes rats adultes avait un impact négatif sur la mémoire de travail spatiale. Ils ont également démontré que l’administration d’œstrogènes équins conjugués (CEE; mieux connus sous le nom de Premarin) à des rats d’âge moyen après une ménopause transitoire induite par le VCD entravait la mémoire après une ménopause chirurgicale. Par conséquent, en fonction du type de modèle de ménopause expérimenté par l’animal, l’hormonothérapie peut avoir des effets de mémoire divergents. ⁴

ANXIÉTÉ ET DÉPRESSION

Les humeurs tristes et l’anxiété inhabituelles de Mary pourraient être liées à sa transition à la ménopause.

Les troubles de l’humeur sont plus fréquents chez les femmes que chez les hommes. Les changements dans les taux d’hormones de reproduction peuvent avoir un impact profond sur l’humeur.

La sérotonine est un neurotransmetteur étroitement lié à la régulation de l’humeur. L’enzyme tryptophane hydroxylase-2 (TpH2) convertit l’acide aminé tryptophane en sérotonine. L’œstrogène augmente l’ARNm de TpH2 (aide à produire plus de sérotonine dans le cerveau). Il n’est pas surprenant que les femmes ménopausées (qui ont un faible taux d’œstrogène) aient une activité sérotoninergique cérébrale réduite, ce qui peut jouer un rôle important dans l’apparition de l’anxiété et de la dépression pendant la ménopause. Le laboratoire Bimonte-Nelson a constaté que l’ablation chirurgicale des ovaires chez les rats d’âge moyen diminuait l’ARNm de TpH2 et que l’administration de CEE ou de 17b-estradiol augmentait l’expression de l’ARNm de TpH2, corrélée à une meilleure mémoire spatiale et à des comportements dépressifs. ⁵

Cette étude corrobore l’idée que les œstrogènes protègent contre la dépression et l’anxiété et que l’hormonothérapie œstrogénique aide à atténuer les changements liés à l’humeur après la ménopause chirurgicale.

RÉCUPÉRATION APRÈS AVOIR UN BLESSURE ET DES BLESSURES

Mary a des antécédents familiaux d’AVC et se demande comment la ménopause et le vieillissement peuvent influencer son risque.

L’œstrogène joue un rôle important dans la modulation de la fonction cérébrovasculaire normale afin de maintenir l’homéostasie de plusieurs manières:

• Favorise les molécules anti-inflammatoires et régule le flux sanguin dans le cerveau en agissant sur les récepteurs situés dans des cellules spécialisées qui tapissent les vaisseaux sanguins du cerveau, appelés cellules endothéliales.
• Médie la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (également via les cellules endothéliales).
• Régule la fonction des mitochondries et interagit avec la glie (les cellules immunitaires et de soutien du cerveau) pour maintenir un cerveau sain.

Les hormones ovariennes sont neuroprotectrices après une blessure. Après la ménopause, le risque d’accident vasculaire cérébral et de maladie cardiovasculaire augmente. L’œstrogène peut protéger et guérir le cerveau après un accident tel qu’un accident vasculaire cérébral ischémique ou une lésion cérébrale traumatique (par exemple, en empêchant la mort de cellules cérébrales post-traumatiques). Bien que les études cliniques ne soient pas encore concluantes en ce qui concerne l’hormonothérapie contenant des œstrogènes dans le rétablissement de l’AVC, comprendre comment les œstrogènes interagissent avec la circulation cérébrale au niveau cellulaire et moléculaire donne un aperçu des options thérapeutiques futures. ⁶

Le traitement à la progestérone a également été impliqué dans la neuroprotection après une lésion cérébrale. Des modèles animaux d’accident vasculaire cérébral et de lésion cérébrale traumatique indiquent que l’administration d’une forte dose de progestérone avant ou peu après une lésion réduit la taille de la zone lésée, stimule les actions anti-inflammatoires des glies et améliore la récupération des fonctions sensorielles et motrices. . Ces hormones de reproduction peuvent augmenter les facteurs de croissance dans le cerveau qui mettent en mouvement le processus de récupération. De plus, les hormones ovariennes sont naturellement métabolisées en d’autres substances biologiquement actives. Allopregnanolone, un métabolite de la progestérone, a été attribué à la neuroprotection après une lésion en raison de sa capacité à moduler le neurotransmetteur inhibiteur GABA. ⁷

La question de savoir si la progestérone et l’œstrogène fonctionnent ensemble ou par différentes voies pour promouvoir la neuroprotection et améliorer les chances de guérison est toujours à l’étude.

Source: Deanna Dent – utilisé avec permission

NEURODEGENERATION

Les maux de mémoire sont normaux même en vieillissant en bonne santé, mais la ménopause peut influencer le risque de déclin cognitif et / ou de démence de Mary.

L’Organisation mondiale de la santé estime que la démence touche actuellement environ 47 millions de personnes dans le monde et qu’en 2050, ce nombre devrait tripler. La démence n’est pas un phénomène normal du vieillissement, mais désigne plutôt les maladies et les troubles qui entraînent un déclin progressif de la mémoire, le fonctionnement de l’exécutif et la capacité à accomplir indépendamment les tâches quotidiennes. La maladie d’Alzheimer (MA) est l’une de ces maladies neurodégénératives progressives qui présente des caractéristiques uniques:

1. La MA a deux marqueurs neuropathologiques spécifiques: les plaques bêta-amyloïde et les enchevêtrements tau neurofibrillaires.
2. AD présente de deux manières principales:

• Familial, début précoce (environ 40 ans). Génétiquement héritable et comprend <1% du total des cas de MA.
• Sporadique, début tardif (après 65 ans). Les personnes avec une forme spécifique du gène de l’apolipoprotéine – ApoE-ε4 – présentent un risque plus élevé

2/3 des cas diagnostiqués sont des femmes.

Côté gauche du cerveau humain – certaines fonctions de haut niveau

Source: Stephanie Koebele – utilisée avec permission

Bien qu’aucune différence entre les sexes en ce qui concerne le statut du gène ApoE et la longévité accrue des femmes ne rendent compte de manière disproportionnée des femmes, une interaction de ces facteurs avec la perte d’œstrogène et de progestérone à la ménopause pourrait expliquer la sensibilité accrue des femmes au vieillissement. ⁸

La recherche de la clinique Mayo a montré une ovariectomie avant la ménopause naturelle et sans traitement hormonal ultérieur, ce qui augmente le risque relatif de développer la MA. Fait intéressant, les femmes qui prenaient un traitement hormonal contenant des oestrogènes après une ovariectomie jusqu’à l’âge de 50 ans n’avaient pas de risque accru de développer la maladie d’Alzheimer, indiquant un rôle neuroprotecteur de l’oestrogène. Malheureusement, d’autres grands essais cliniques ont conclu que l’hormonothérapie pouvait accroître le risque de démence, ce qui complique la compréhension des qualités neuroprotectrices des hormones ovariennes. ⁹

IRM coronale réelle d’un des auteurs montrant l’hippocampe en violet

Source: Stephanie Koebele – utilisée avec permission

Retour à l’hippocampe: il est essentiel à l’apprentissage et à la mémoire et chargé de récepteurs d’œstrogènes et de progestérone. Cette structure cérébrale est l’une des plus sévèrement touchées par la MA. Des modèles animaux transgéniques de la MA (gènes humains insérés dans leur ADN) suggèrent que l’ovariectomie peut modifier physiquement le cerveau en exacerbant la charge de la plaque bêta-amyloïde dans l’hippocampe (similaire à la MA). Le traitement par œstrogène peut améliorer cela.

Pourtant, d’autres laboratoires ne signalent aucun changement dans la pathologie de type AD après le retrait de l’ovaire ou le traitement aux œstrogènes et / ou aucune amélioration cognitive après l’administration d’hormones. En tant que telle, la perte et le remplacement des œstrogènes n’ont pas encore d’effet causal avéré sur le développement et la progression de la maladie, mais interagissent clairement avec des facteurs contribuant au développement, comme l’inflammation et les modifications cérébrovasculaires. .

La “fenêtre d’opportunité” proposée pour les bénéfices de l’hormonothérapie jouera probablement un rôle significatif dans la compréhension des relations complexes entre la ménopause, le vieillissement, le cerveau et les maladies neurodégénératives.

De toute évidence, les effets de l’œstrogène et de la progestérone vont au-delà des gonades.

Source: Robert Ewing – utilisé avec permission

Étant donné que les femmes vivent plus longtemps, des scientifiques tels que le Dr Heather Bimonte-Nelson et ses collègues du Laboratoire de neurosciences de la mémoire et du vieillissement de l’Université d’Arizona s’efforcent de découvrir de nouvelles façons de promouvoir un vieillissement cérébral sain et de maintenir une qualité de vie élevée.

Meilleur,

Stephanie Koebele et Neil Farber

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Les références

1. Bimonte HA, Denenberg VH. L’estradiol facilite les performances lorsque la charge de la mémoire de travail augmente. Psychoneuroendocrinologie. 1999; 24 (2): 161-173.

2. AV Prakapenka, Hiroi R, Quihuis AM, Carson CC, Patel S, Berns-Leone C, Fox C, Sirianni RW, Bimonte-Nelson HA. Les effets contrastés des schémas individuels d’œstrogène et de progestogène sur la charge de travail augmentent chez les rats ovariectomisés d’âge moyen: un plus un ne vaut pas deux. Neurobiol Vieillissement. 2018; 64: 1-14.

3. Koebele SV, SE Mennenga, Hiroi R., Quihuis AM, Hewitt LT, Poisson ML, George C., LP Mayer, CA Dyer, LS Aiken, LM Demers, Carson C, HA Bimonte-Nelson. Changements cognitifs au cours de la transition ménopausique: évaluation longitudinale de l’impact de l’âge et du statut ovarien sur la mémoire spatiale. Horm Behav. 2017; 87: 96-114.

4. Acosta JI, LP Mayer, Braden BB, S Nonnenmacher, SE Mennenga, Bimonte-Nelson HA. Les effets cognitifs des œstrogènes équins conjugués dépendent de l’étiologie transitoire ou chirurgicale de la ménopause. Endocrinologie. 2010; 151 (8): 3795-3804.

5. Hiroi R., G. Weyrich, SV Koebele, SE Mennenga, JS Talboom, Hewitt LT, CN Lavery, P. Mendoza, A. Jordan, HA Bimonte-Nelson. Avantages de l’hormonothérapie Les œstrogènes dépendent du type d’œstrogène: le 17-bêta-estradiol et les œstrogènes conjugués équins ont des effets différentiels sur les comportements cognitifs, anxieux et dépressifs et augmentent les taux d’ARNm de tryptophane-hydroxylase-2 dans la région dorsale. Neurosci Avant. 2016; 10 (DEC): 1-20.

6. Engler-Chiurazzi EB, Brown CM, Povroznik JM, Simpkins JW. Les œstrogènes en tant que neuroprotecteurs: actions œstrogéniques dans le contexte du vieillissement cognitif et des lésions cérébrales. Prog Neurobiol. 2016

7. Singh M, Su C. Neuroprotection induite par la progestérone: facteurs pouvant prédire l’efficacité thérapeutique. Cerveau Res. 2013; 1514: 98-106.

8. Riedel BC, Thompson PM, Brinton RD. Âge, APOE et sexe: Triade de risque de maladie d’Alzheimer. J Stéroïde Biochem Mol Biol. 2016; 160: 134-147.

9. Rocca WA, Grossardt BR, Shuster LT. Oophorectomie, ménopause, traitement aux œstrogènes et vieillissement cognitif: preuves cliniques d’une opportunité. Cerveau Res. 2011; 1379: 188-198.