ADN marqué et comment il pourrait guérir

Qu'est-ce qui fait la résilience?

Disons que vous prenez deux souris apparemment similaires et les humiliez. On devient soumis et anxieux. L'autre continue à se comporter normalement. Qu'est-ce qui distingue les deux?

Les chercheurs ont effectué cette expérience en prenant des petites souris normales et en les exposant à de grandes souris agressives dans un modèle appelé «défaite sociale». Les souris vaincues sont ensuite logées à côté des souris agressives. La plupart des petites souris montrent des signes d'anxiété, de dépression et de statut inférieur. Pour le reste de leur vie, ils s'en remettront même aux souris de compagnie avec lesquelles ils s'étaient engagés auparavant.

Mais certaines des petites souris ne changent pas, même après des jours d'exposition aux grands tyrans. Et les petites souris – les anxieuses et les imperturbables – ne sont pas seulement similaires, elles sont génétiquement identiques.

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Bien sûr, les jumeaux génétiquement identiques ne sont pas indiscernables. À travers les aléas du développement très précoce – le mouvement aléatoire des molécules, les changements liés à la position dans l'utérus, les différences de nutrition – au moment de la naissance, les jumeaux diffèrent légèrement. Leurs segments d'ADN montrent différents niveaux d'activité.

Les scientifiques peuvent maintenant mesurer ces différences, en utilisant des puces à ADN de puces à ADN qui comparent des milliers de gènes, des sections de gènes, ou des indicateurs de l'activité des gènes. La recherche montre que les souris avec la même séquence d'ADN sur chaque chromosome sont épigénétiquement distinctes.

L'épigénétique fait référence à l'expression génique dérivée de l'expérience. J'ai promis dans un post précédent de transmettre une partie de ce que j'avais appris sur l'épigénétique lors d'une séance tenue lors de la récente réunion annuelle de l'American Psychiatric Association. Une grande partie de ce qui a été rapporté n'était pas nouvelle; Les résultats de l'expérience clé ont été publiés il y a deux ans dans Nature Neuroscience, par Nadia Tsankova, travaillant dans le laboratoire d'Eric Nestler à l'Université du Texas Southwestern Medical Center à Dallas. Lors des réunions, Nestler a fait état des progrès ultérieurs.

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Ce qui suit est raisonnablement difficile – en partie parce que je comprime des informations complexes; en partie parce que je ne suis pas un expert dans ce domaine et manque donc la capacité de simplifier. (Les lecteurs sont invités à signaler toutes les erreurs que j'ai faites.) Si vous sautez les phrases que vous ne comprenez pas, vous aurez probablement encore l'essentiel. Alors voilà:

En regardant seulement l'ADN, nous semblons être de simples créatures. Par rapport aux vers, les mammifères n'ont qu'une fois et demie l'ADN. Mais une partie de ce qui nous distingue (et des rongeurs), c'est que nous avons beaucoup de «rebuts», ou des séquences non-codantes, de l'ordre de cent fois plus que les vers. Cet excès permet plus de repliement de l'ADN et des protéines de chromatine associées qui composent nos chromosomes. Nous montrons certains gènes afin que les messagers puissent s'y attacher. D'autres gènes restent cachés dans les plis.

Dans certains cas, cette expression ou répression est régulée par la fixation de petits produits chimiques sur les parties exposées du complexe d'ADN – pour les chimistes du groupe, par désacétylation et méthylation des queues d'histones. Ces altérations affectent si les gènes sont actifs ou dormants.

Dans le modèle de la souris, la méthylation de la queue de l'histone empêche la cellule de produire des facteurs qui permettent la fabrication de nouvelles cellules et la formation de nouvelles connexions cellulaires. Pour ceux qui sont familiers avec la théorie de la dépression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) (je l'expose dans Against Depression), la méthylation supprime la production de BDNF et agit ainsi contre la résilience.

Les scientifiques ont étudié ce processus car lorsqu'ils ont comparé les réseaux de gènes chez les souris vaincues et résilientes, les chercheurs ont trouvé des différences dans la méthylation d'une partie d'un gène qui régule la production de BDNF.

En théorie, si vous pouvez empêcher ou inverser la méthylation de parties clés du complexe d'ADN, vous évitez les effets de l'intimidation ou vous rendez la souris timide de nouveau audacieuse. Les antidépresseurs conventionnels ont cet effet – presque. Si vous traitez les souris intimidées avec de l'imipramine, l'un des antidépresseurs les plus anciens, vous obtenez un retour de la production de BDNF et, avec lui, une audace normale. (Des résultats similaires dans d'autres expériences se produisent avec les nouveaux antidépresseurs, les ISRS, comme Paxil et Prozac.) Mais l'imipramine n'annule pas complètement les dommages initiaux; au lieu de cela, il induit une compensation neurochimique. Sur le plan épigénétique, les souris traitées aux antidépresseurs portent encore les marques de la défaite sociale.

Et le changement épigénétique peut être un changement héréditaire dans le cerveau de la souris. Lorsque la souris fabrique de nouvelles cellules nerveuses, elles auront aussi de l'ADN replié sous une forme qui soutiendra la timidité. La défaite sociale est un changement environnemental qui a un effet génétique – au sein de la souris donnée, bien que, bien sûr, pas dans son sperme ou ses oeufs. L'expérience précoce semble marquer le cerveau pour toujours.

Lors des réunions, Nestler et d'autres ont rapporté des tentatives pour induire des effets antidépresseurs (ou anti-timidité) plus directs. Au lieu de l'imipramine, les chercheurs ont examiné les «inhibiteurs de la désacétylation des histones (HDAC)». Certains de ces médicaments sont utilisés dans le traitement du cancer. Certains médicaments psychiatriques, tels que l'acide valproïque (Depakote), utilisés dans le trouble bipolaire, sont également des inhibiteurs d'HDAC. Mais certains des inhibiteurs d'HDAC perfusés dans les cerveaux de souris sont liés à la lésion spécifique induite par la défaite sociale. Les inhibiteurs d'HDAC semblent agir comme des antidépresseurs et dans certains cas, plus efficacement que les médicaments conventionnels; en particulier, la combinaison de Prozac et d'un inhibiteur d'HDAC était plus réparatrice que l'administration de Prozac seul. Les changements génétiques directs (à travers les gènes introduits par les virus) peuvent avoir des résultats similaires, créant des souris résilientes.

J'ai longuement écrit sur la frustration en psychiatrie que pendant des décennies nous n'avons pas vu une approche vraiment nouvelle au traitement de la dépression, une qui va au-delà des neurotransmetteurs. La recherche épigénétique pointe dans une nouvelle direction, regardant à l'intérieur de la cellule et même au-delà du gène, vers une modulation génétique assez simple – l'addition ou la soustraction d'un produit chimique sur un ou deux sites.

C'est loin des médicaments ou des gènes infusés dans le cerveau des souris à des interventions qui pourraient fonctionner chez les humains. Mais les études épigénétiques suggèrent un modèle original de préjudice social, montrant comment l'adversité pourrait atteindre à l'intérieur du cerveau et cicatriser le gène dans la cellule nerveuse. La recherche pointe également vers un avenir médicalement excitant, bien qu'éthiquement complexe, dans lequel un peuple traumatisé pourrait être restauré à l'état neurobiologique de ses jumeaux résilients.

C'est tout pour le moment. J'espère mettre en place des posts ultérieurs, plus courts, qui clarifieront la perspective épigénétique sur le fonctionnement normal et la maladie mentale.