L'Effet Ripley: intrus extraterrestres dans l'utérus

Source: Dessin original d'Alex Martin

Chez tout mammifère placentaire, un système immunitaire affiné protège son corps contre les invasions. La détection de protéines étrangères déclenche le rejet. Pourtant, la moitié des gènes d'un fœtus dans l'utérus de la mère proviennent du père, produisant de nombreuses protéines distinctes. Pourquoi le corps de la mère tolère-t-il cette présence extraterrestre? Le foetus contourne en quelque sorte ses défenses immunologiques, évitant le rejet. Peter Medawar, le père de l'immunologie, a d'abord noté ce paradoxe immunologique en 1953. Il a établi un parallèle direct entre un foetus et une «allogreffe» transplantée – un tissu ou un organe entier – d'un autre individu, stimulant un vaste corpus de recherches six décennies.

Mais la similitude entre un fœtus et une greffe ne va que jusqu'à présent. La mère et le fœtus ont tous deux intérêt à la grossesse, ce qui entraîne plus que l'acceptation ou le rejet. Au lieu de cela, un compromis est atteint entre nourrir le fœtus et éviter l'invasion fugitive. La relation mère-fœtus implique une coopération étroite, avec une interaction unique dans le placenta entre les cellules fœtales et les globules blancs maternels. Mais, en dépit de nombreux progrès, les critiques d'Ashley Moffett et de Charlie Loke en 2004 et 2006 ont révélé que le paradoxe immunologique attend toujours une résolution appropriée.

Evolution du placenta

Schéma des membranes fœtales chez un mammifère placentaire: Abréviations: C = chorion; V = sac vitellin; Al = allantoïde; Am = amnion; E = embryon.

Source: Adapté d'une illustration de Martin (1990)

Comme leur nom l'indique, tous les mammifères placentaires ont un placenta bien développé servant d'interface primaire entre la mère et le fœtus. De quatre membranes fœtales remplissant des fonctions différentes, le plus externe – le chorion – entoure toujours le système entier. En tant que barrière externe au contact de l'utérus, elle s'engage nécessairement dans toute résistance aux défenses immunologiques de la mère. Mais le placenta montre une variation intrigante. D'une part, il existe un large éventail de types différents; d'autre part, chaque grand groupe (ordre) de mammifères est généralement caractérisé par un seul type, indiquant un engagement précoce dans les conditions ancestrales. La reconnaissance de trois types de placenta de base par Otto Grosser il y a plus d'un siècle a fait ses preuves: non invasive, modérément invasive ou très invasive. Contrairement aux types invasifs, aucune rupture de la muqueuse interne de l'utérus ne se produit dans un placenta non invasif. Dans un placenta hautement envahissant, le sang maternel contacte directement le chorion. Prenant des exemples parmi les ordres de mammifères placentaires, le placenta est non invasif chez les mammifères à doigts pairs (artiodactyle) et à doigts pairs (perissodactyles), moyennement invasif chez les carnivores et les éléphants, et hautement invasif chez les rongeurs et les lapins. La variation au sein d'une commande implique généralement des types modérément ou très envahissants. Mais les primates sont une exception frappante: le placenta non-invasif des lémuriens et des loris est totalement différent du placenta hautement envahissant des tarsiers et des primates supérieurs.

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Diagramme de 3 types de placenta de base, selon le degré d'invasion de l'utérus. Les tissus fœtaux (rose pâle) et maternels (rose foncé) sont toujours séparés par le chorion. Les glandes utérines (bleues), produisant du «lait utérin», sont mieux développées chez les espèces avec un placenta non invasif et fournissent une source alternative de nutriments fœtaux.

Source: Adapté d'une illustration de Martin (1990)

De nombreuses tentatives ont été faites pour retracer l'évolution du placenta. Pendant plusieurs décennies, une notion dominante a été que l'efficacité du placenta augmente à mesure qu'il devient plus envahissant, parce que la réduction des barrières entre le sang maternel et fœtal favorise l'échange. Un placenta non invasif est donc considéré comme le moins efficace et le plus primitif. Cependant, j'ai longtemps soutenu que cette interprétation est erronée. Pour ne citer qu'un problème: Les dauphins – maintenant connus pour être proches des hippopotames, nichés parmi les artiodactyles – ont un placenta non invasif prétendument «inefficace» et montrent pourtant une croissance fœtale rapide, y compris le développement d'un cerveau particulièrement volumineux. Alors que de plus en plus d'arbres à ADN pour les mammifères placentaires étaient disponibles après 2001, un nouveau consensus révolutionnaire a rapidement émergé. Quatre études indépendantes (y compris la mienne) ont toutes conclu qu'un placenta ancestral non invasif était hautement improbable, car beaucoup plus de changements seraient nécessaires dans l'évolution subséquente. Une affection modérément invasive chez les mammifères placentaires ancestraux nécessite le changement le moins évolutif. J'ai conclu qu'une explication de l'évolution des types de placenta alternatifs doit résider dans des compromis entre l'invasion de l'utérus et le dépassement des défenses immunologiques.

Bogues dans le génome

On pensait à l'origine que l'ADN dans un noyau cellulaire se composait de longues séquences de gènes, chacun codant pour une protéine particulière. Étonnamment, il est progressivement apparu que l'ADN des mammifères se compose principalement de séquences non codantes appelées «ADN indésirable» parce que la plupart d'entre elles n'ont pas de fonction connue. Dans le génome humain, par exemple, seulement 1% des séquences d'ADN codent pour environ 25 000 gènes, tandis qu'un autre 7% peut être associé à la fonction du gène d'une manière ou d'une autre. Sur les 92% restants, les «gènes sauteurs» (éléments mobiles) constituent près de la moitié du génome humain et environ un sixième d'entre eux proviennent de rétrovirus essentiellement inactifs. Un rétrovirus envahissant insère de l'ADN dans le génome de l'hôte et peut être très dangereux au départ. Mais l'espèce hôte prend graduellement le contrôle et avec le temps, les séquences insérées dégénèrent et subissent un réarrangement important. Seuls les rétrovirus les plus récents sont intacts et actifs, un exemple bien connu étant le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) responsable du SIDA.

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Structure du VIH, un rétrovirus typique. Le gène gag code pour un précurseur de la coquille, le gène pol produit des enzymes qui transforment l'ARN viral en ADN pour insertion dans le génome hôte (transcriptase inverse et intégrase), et le gène env code pour la protéine de surface dans l'enveloppe du virus.

Source: Institut National des Allergies et des Maladies Infectieuses (NIAID), à travers les Instituts Nationaux de la Santé (NIH) [Domaine public, via Wikimedia Commons]

Les gènes sauteurs qui pénètrent dans la lignée germinale sont transmis d'une génération à l'autre. Bien qu'ils soient communément considérés comme de simples «parasites génétiques», l'accumulation de preuves indique que certains d'entre eux (notamment les retrovirus) ont été recrutés à plusieurs reprises pour des fonctions bénéfiques. Un génome retroviral typique comprend seulement 3 gènes: un gène gag codant pour un précurseur de constituants viraux, un gène pol coordonnant la production des composants nécessaires pour convertir l'ARN viral en ADN pour insertion dans le génome de l'hôte, et un gène env codant pour les protéines intégré dans l'enveloppe extérieure du virus. Au cours du temps de l'évolution, les amplifications rétrovirales successives génèrent des familles de séquences répétées. Dans certains cas rares, des gènes rétroviraux individuels ont été conservés pendant des millions d'années alors que les séquences restantes ont dégénéré. La rétention d'un seul gène fonctionnel d'origine rétrovirale dans un groupe d'espèces apparentées indique un bénéfice sélectif pour les hôtes.

Gènes viraux dans le placenta

Lors d'une percée majeure, il a été découvert que les gènes env des rétrovirus ont été "capturés" à plusieurs reprises pour remplir des fonctions clés dans le placenta des mammifères. Des gènes spécifiques du placenta codant pour des protéines d'enveloppe, provenant dans chaque cas de membres de différentes familles de rétrovirus, ont été identifiés dans les génomes de mammifères appartenant à plusieurs groupes différents. Les protéines enveloppantes des rétrovirus jouent un rôle essentiel lors de l'infection par fusion avec la membrane cellulaire hôte. De plus, des expériences ont montré que ces protéines suppriment également la réponse immunitaire de l'hôte. Une évolution convergente s'est produite dans plusieurs groupes de mammifères pour «domestiquer» les gènes env des rétrovirus (rebaptisés syncytines ) et exploiter leurs propriétés de fusion et d'immunosuppression dans le placenta. Parmi les primates supérieurs, un gène de syncytine n'apparaît que chez les singes de l'Ancien Monde, les singes et les humains, alors qu'un autre se produit également chez les singes du Nouveau Monde. Donc, ce dernier était probablement déjà présent dans l'ancêtre commun initial de tous les primates supérieurs, tandis que le premier a émergé plus tard seulement dans la branche de l'Ancien Monde. Les preuves de «sélection purificatrice» agissant sur les deux gènes indiquent une fonction importante. Dans des développements distincts, des captures de gènes de syncytine codant pour des protéines d'enveloppe rétrovirale dans le placenta sont apparues deux fois chez le groupe de rongeurs de la souris, une fois chez le lapin et le lièvre, une fois chez le carnivore et une fois chez le tétracte. En outre, divers ruminants allant des vaches aux girafes – mais pas d'autres artiodactyles – ont un gène de syncytine spécifique au placenta. Bien que les artiodactyles aient généralement un placenta non invasif, chez les ruminants, le gène de la syncytine est impliqué dans un processus très limité de fusion cellulaire.

Arbre évolutif simplifié des mammifères placentaires, montrant les principaux types de placenta (bleu = non invasif, orange = moyennement invasif, rouge = très envahissant). Les triangles mauves inversés indiquent 8 insertions indépendantes de gènes de syncytine dans au moins 6 lignées différentes.

Source: Version modifiée d'un arbre dans Cornelis et al. (2014).

Tous les gènes de syncytine identifiés à ce jour ont été capturés longtemps après l'origine des mammifères placentaires, de sorte qu'ils ne nous disent rien sur la condition ancestrale initiale. Lavialle et ses collaborateurs ont proposé que l'émergence de mammifères placentaires s'accompagne de la capture d'un gène env rétroviral original qui a ensuite été remplacé dans diverses lignées par la capture de différents gènes env suite à des infections indépendantes successives par de nouveaux rétrovirus. Une implication logique est que des preuves de "syncytines perdues" devraient être présentes dans les génomes des mammifères placentaires. Des preuves préliminaires ont en effet été trouvées dans un autre gène de la protéine d'enveloppe retrovirale dans le génome humain; mais une confirmation supplémentaire est nécessaire pour compléter l'histoire.

Il y a clairement beaucoup plus à découvrir. Mais ce que nous savons déjà fournit une illustration claire du fonctionnement de l'évolution. Grâce au «bricolage», le matériel existant (dans ce cas, les gènes de l'enveloppe virale) peut être modifié à de nouvelles fins. En outre, si une nouvelle fonction utile résulte – comme dans l'expression des gènes viraux «capturés» dans le placenta pour la fusion cellulaire et l'immunosuppression – cette modification évolutive peut se produire indépendamment dans plusieurs lignées différentes. Et tout cela montre que le fait est vraiment plus étrange que la science-fiction.

Les références

Carter, A (2013) Un ancien virus endogène. Article de blog dans Le Placenta en évolution : http: //www.placentalevolution.blogspot.ch/2013/08/an-ancient-endogenous-…

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Medawar, PB (1953) Quelques problèmes immunologiques et endocrinologiques soulevés par l'évolution de la viviparité chez les vertébrés. Symposiums de la Society for Experimental Biology 7 : 320-338.

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Moffett, A. & Loke, YW (2006) Immunologie de la placentation chez les mammifères euthériens. Revue de la Nature Immunology 6 : 584-594.

Zimmer, C. (2012) Mammifères faits par des virus. Article de blog dans The Loom : http://phenomena.nationalgeographic.com/2012/02/14/mammals-made-by-viruses/