Les antipsychotiques aggravent-ils la schizophrénie à long terme?

Une question fréquente chez les patients ayant un nouveau diagnostic de schizophrénie qui ont répondu au traitement initial avec des antipsychotiques est de savoir s'ils doivent continuer à les prendre pour le reste de leur vie. Sur ce point, la plupart des psychiatres soutiennent l'opinion conservatrice que oui, la plupart des patients schizophrènes devraient prendre leurs médicaments pour le reste de leur vie afin de prévenir les rechutes. Si un patient décide de cesser son traitement, il est recommandé de le faire lentement et avec précaution, sous surveillance médicale étroite.

Cependant, au cours des dernières années, des opinions contraires ont été émises dans la presse populaire, donnant l'impression d'un sentiment croissant que les médicaments antipsychotiques pourraient ne pas être nécessaires à long terme et qu'ils pourraient même empirer les choses. L'an dernier, un article d'opinion a paru dans le Washington Post sous le titre provocateur: «Un psychiatre pense que certains patients sont mieux sans médicaments antipsychotiques.» ¹ L'auteure, la psychiatre Sandra Steingard, a décrit sa vision conservatrice sur le long terme. L'utilisation des antipsychotiques a radicalement changé après avoir lu Anatomy of a Epidemic par Robert Whitaker. Après avoir lu le livre et passé en revue les études citées, elle a été d'accord avec l'opinion de Whitaker selon laquelle les personnes atteintes de schizophrénie qui prennent des antipsychotiques font plus mal que celles qui les arrêtent.

Whitaker, un écrivain scientifique par le commerce, a construit un nom pour défendre cette position tout en colportant son livre primé à travers son propre site Web (robertwhitaker.org) et blog (madinamerica.org) et dans de nombreux entretiens avec les médias (voir par exemple un interview récente de CBC Canada ici). À son crédit, Whitaker a effectué une revue exhaustive des études de suivi à long terme («longitudinales») de la schizophrénie – il connaît la littérature. Et pourtant, ses divers arguments ont été réfutés par des voix respectées au sein de la psychiatrie académique, y compris E. Fuller Torrey, Ronald Pies, Daniel Carlat et Andrew Nierenberg. ^3-6

Plutôt que de simplement "empiler" sur ces réponses, je veux examiner attentivement l'allégation spécifique – Whitaker ou autre – que les médicaments antipsychotiques aggravent la schizophrénie. Pour mémoire, j'ai lu Anatomy of a Epidemic en 2010. Mais ma réaction initiale de surprise et de curiosité était similaire à celle du Dr. Steingard, mais mes conclusions ultérieures étaient plutôt différentes après que j'ai examiné le Les données. Voici pourquoi.

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Pour commencer, je suis un psychiatre spécialisé dans le traitement des patients hospitalisés atteints de schizophrénie. Peut-être pour certains, cela pourrait signifier que je suis intrinsèquement biaisé par le complexe industriel psychopharmaceutique, mais cela signifie aussi que du lundi au vendredi depuis 15 ans, j'ai passé mes journées à observer directement les effets du traitement antipsychotique chez les patients sous mon se soucier. Bien que certains psychiatres trouvent décourageant le travail hospitalier avec une maladie mentale grave, je dis souvent que mon travail est relativement facile parce que la raison la plus courante pour laquelle les patients atteints de schizophrénie se retrouvent à l'hôpital est qu'ils arrêtent leurs médicaments. J'ai vu d'innombrables patients qui se portaient bien avec leurs médicaments en ambulatoire et qui ont connu une rechute à la suite de l'arrêt du traitement, pour retrouver leur stabilité après avoir simplement recommencé à l'hôpital. Après la sortie, lorsque les patients arrêtent de nouveau leurs médicaments, ils se retrouvent à l'hôpital. C'est un cycle trop bien connu de tout clinicien travaillant avec des patients souffrant de schizophrénie. Et oui, ils souffrent – laissons tomber toute idée romantique que ceux qui souffrent de schizophrénie ne sont que des excentriques qui ont du mal à se conformer aux normes oppressives de la normalité de la société.

Mais la détermination de l'effet des médicaments antipsychotiques sur les symptômes psychotiques et les rechutes nécessite plus qu'une observation et une expérience personnelles, ce qui peut être biaisé. C'est pourquoi nous avons des centaines voire des milliers d'essais cliniques comparant le traitement antipsychotique au placebo dans le traitement des symptômes psychotiques aigus. Bien qu'il y ait eu des études «négatives» en cours de route – en général celles où les taux de réponse au placebo étaient élevés et similaires aux améliorations médicamenteuses – la plupart de ces études datant des années 1950 ont montré qu'en moyenne, les antipsychotiques de symptômes psychotiques troublants tels que des délires et des hallucinations par rapport au traitement par placebo. De nombreuses études ont également démontré que lorsque les patients stabilisés par des antipsychotiques arrêtent de les prendre, ils rechutent plus rapidement en 1 à 2 ans que ceux qui continuent à prendre des médicaments. Même Whitaker ne conteste pas que les antipsychotiques sont utiles pour le contrôle des symptômes à court terme.

Compte tenu de cet effet antipsychotique démontré, il est éthiquement difficile de justifier des expériences contrôlées par placebo plus longues, tout comme il était éthiquement mauvais de suspendre le traitement de la syphilis dans la tristement célèbre expérience Tuskegee qui est maintenant exigée en bioéthique. Mais une poignée d'études à plus long terme ont néanmoins été réalisées au fil des ans et ce sont ces études que Whitaker utilise pour définir sa position selon laquelle les antipsychotiques aggravent la schizophrénie à long terme.

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Martin Harrow et ses collègues ont publié deux articles qui ont examiné 139 patients atteints de schizophrénie aux Pays-Bas qui prenaient ou non des antipsychotiques sur une période d'étude de 20 ans. ^7,8 Dans les deux analyses, Harrow a constaté que ceux qui ne prenaient pas d'antipsychotiques avaient une sévérité moindre de psychose et des taux de récupération significativement plus élevés que ceux qui prenaient des antipsychotiques. Cette découverte surprenante a amené Harrow à suggérer un «paradoxe de la récupération» dans lequel les antipsychotiques pourraient aider à court terme, mais pourraient perdre de leur efficacité à long terme.

Cependant, beaucoup sont familiers avec l'expression «l'association ne prouve pas la causalité» et cela s'applique certainement ici. Si les patients médicamenteux se détérioraient à long terme, pourrait-il y avoir une autre explication autre qu'un effet à long terme paradoxalement toxique des médicaments?

Afin d'explorer cette possibilité, nous devons discuter brièvement de la conception de l'étude. Dans une étude à court terme typique de tout médicament comparé au placebo, divers «contrôles» sont utilisés dans le cadre de la méthode scientifique pour minimiser d'autres facteurs qui pourraient contribuer à un effet. Par exemple, comme je l'ai mentionné dans un article de blogue précédent, les résultats sont évalués de façon «aveugle» pour éviter le biais de l'attente de l'observateur. De même, tous les efforts sont faits pour équilibrer équitablement les facteurs pouvant contribuer à la réponse au traitement (p. Ex. Symptômes de base, durée de la maladie, statut socioéconomique ou matrimonial, etc.) entre les groupes d'étude. Le plus souvent, cet équilibre est atteint par une simple "randomisation" telle que l'attribution de chaque étude à l'un des deux groupes de traitement est purement aléatoire. Si l'assignation de groupe est randomisée de sorte qu'il y a une probabilité égale d'être assignée à un médicament ou à un placebo, alors les autres facteurs contributifs tendent à s'équilibrer. C'est pourquoi, pour les résultats cliniques, «l'étude randomisée, à double insu et contrôlée contre placebo» est considérée comme la «norme d'excellence» pour la conception de l'étude. Lorsque j'ai appris des méthodes de recherche en tant qu'investigateur d'essais cliniques en herbe, on m'a enseigné que la randomisation était le point de départ le plus important d'une étude contrôlée. Sans cela, vous ne pouvez pas être sûr que les différences observées sont dues aux traitements comparés.

Les études de Harrow n'étaient pas des essais randomisés. Le fait qu'un patient prenait ou non des médicaments antipsychotiques était simplement un choix personnel, de sorte qu'à long terme, ceux qui pouvaient rester sans médicament antipsychotique pendant 20 ans étaient un «groupe autosélectionné». Cela soulève la possibilité très réelle que le groupe non médicamenté – qui n'était pas «guéri» de la schizophrénie et continuait à éprouver de légers symptômes psychotiques – pouvait avoir une forme moins maligne de la maladie, de sorte que les médicaments n'étaient pas absolument nécessaires. Et il est toujours possible que si les sujets non médicamentés avaient pris des antipsychotiques, ils auraient pu faire encore mieux qu'eux. Il est également possible que si les sujets médicamenteux n'avaient pas pris d'antipsychotiques, ils auraient fait pire. Mais ces possibilités n'ont pas été testées dans les études.

Sans randomisation, il est difficile de juger la direction de la «flèche de causalité» pour l'association entre les antipsychotiques et les résultats à long terme plus pauvres dans les études de Harrow. Autrement dit, au lieu de conclure que les antipsychotiques ont empiré chez les patients médicamenteux, il est tout aussi probable que certaines caractéristiques de la maladie d'un patient, comme le type ou la gravité de ses symptômes, déterminent si quelqu'un doit prendre des antipsychotiques. Depuis que le terme «schizophrénie» a été inventé il y a cent ans, il a été considéré comme une constellation de différentes maladies avec des causes distinctes plutôt qu'une seule maladie avec une seule cause. Par conséquent, certains patients ont des formes de psychose qui se résolvent spontanément et ceux avec des symptômes chroniques peuvent avoir des cours cliniques nettement différents. Il est donc logique que ceux qui ont les formes les plus réfractaires de la schizophrénie aient tous deux tendance à prendre des médicaments et à s'en sortir moins bien que ceux qui ne le sont pas. Basé sur l'expérience clinique, ceci est une explication évidente pour les données qui n'exigent pas de paradoxe au sujet des médicaments antipsychotiques.

Lorsqu'ils conseillent les patients de prendre des antipsychotiques à long terme, les psychiatres invoquent souvent une comparaison avec le diabète, dans lequel des médicaments comme l'insuline sont habituellement requis indéfiniment. Cependant, certains patients atteints de diabète de type II sont capables de perdre du poids et de rétablir la fonction insulinique de leur corps, de sorte qu'ils n'ont plus besoin de médicaments. Et pourtant, personne ne prétend que l'insuline aggrave le diabète, même si des doses croissantes sont habituellement nécessaires en tant que cellules pancréatiques des îlots pancréatiques qui détériorent la propre insuline du corps au cours de la maladie. C'est la même situation avec l'hypertension – les médicaments à long terme sont dictés par la persistance de l'état plutôt que par un effet toxique des médicaments antihypertenseurs.

Et donc, malgré le risque éthique, ce que nous devons vraiment répondre à la question de savoir si les patients atteints de schizophrénie doivent rester indéfiniment sous médication antipsychotique est un essai contrôlé randomisé d'antipsychotiques dans le traitement à long terme de la schizophrénie.

Il n'est donc pas surprenant que lorsqu'une telle étude randomisée a été publiée l'an dernier dans JAMA Psychiatry, elle a été accueillie avec beaucoup d'anticipation et de fanfare. Dans cette étude, Wunderink et ses collègues ont suivi 257 patients atteints de psychose (pas seulement de schizophrénie) après 6 mois de traitement initial avec des médicaments antipsychotiques. ¹⁰ Les patients qui ont répondu au traitement ont été randomisés pour la poursuite du traitement ou la réduction du médicament / l'arrêt du traitement pendant 18 mois ¹¹ et plus tard jusqu'à 7 ans. La réduction ou l'arrêt de la dose impliquait une diminution de la dose de médicament «si possible», mais une augmentation de la dose si les symptômes réapparaissaient. À 18 mois, la réduction / l'arrêt de la dose entraînait des taux de rechute significativement plus élevés que le maintien de la médication, mais à 7 ans, les résultats étaient inversés, avec des taux de rémission fonctionnelle plus élevés. fonctionnement) ainsi que la rémission fonctionnelle et la rémission symptomatique ensemble (ayant un faible score sur l'échelle de fonctionnement social et une autre échelle qui mesure les symptômes psychotiques) dans le groupe de réduction de dose. Il n'y avait pas de différence de rémission symptomatique entre les deux groupes.

Muni des résultats d'une étude randomisée, Whitaker a depuis renforcé son argument concernant la toxicité apparente des antipsychotiques. ¹² Pas de surprise là-bas. Mais dans l'étude de Wunderink, Thomas Insel a également écrit dans un éditorial que «les médicaments antipsychotiques … semblaient aggraver les perspectives de guérison à long terme» ^13. Un commentaire accablant étant donné qu'Insel n'est pas seulement un psychiatre, mais le directeur des National Institutes of Mental Health.

Mais l'étude de Wunderink démontre-t-elle vraiment que les antipsychotiques aggravent la schizophrénie? En examinant l'étude plus attentivement, il faut comprendre que la plupart des sujets du groupe de réduction de dose / d'arrêt de l'étude sont restés sous traitement antipsychotique, bien qu'à une dose réduite. Certains ont été interrompus et ont dû être redémarrés. De plus, pour les sujets du groupe d'entretien des médicaments, la dose de médicament a également été diminuée autant que possible, de sorte que certains d'entre eux se sont également complètement retirés des médicaments. De cette façon, l'étude n'était pas tellement une comparaison de médicaments avec ou sans médicaments, mais une comparaison des doses antipsychotiques supérieures et inférieures. Des doses plus faibles l'ont emporté – une observation qui a donné lieu à des recommandations cliniques de longue date visant à utiliser la dose antipsychotique la plus faible possible dans le traitement de la schizophrénie.

Mais alors que la répartition initiale du groupe de traitement a été randomisée, les changements de dose subséquents dans les deux groupes de traitement étaient basés sur la réponse clinique et se sont produits au gré des psychiatres traitant. Par conséquent, dans l'analyse finale, les sujets ayant diminué ou interrompu leur traitement antipsychotique indépendamment de l'assignation initiale du groupe présentaient des taux significativement plus élevés de rémission symptomatique, de rémission fonctionnelle et de récupération comparativement à ceux qui restaient à des doses plus élevées. basé sur l'assignation de groupe aléatoire. De cette façon, l'étude de Wunderink n'était pas vraiment un essai contrôlé randomisé après tout.

Par conséquent, plutôt que de soutenir une hypothèse paradoxale de toxicité antipsychotique à long terme, les résultats des études de Wunderink et Harrow pourraient être mieux expliqués en supposant que les différences dans la sévérité de la maladie ou le type de symptômes déterminent dans quelle mesure les médicaments antipsychotiques à long terme sont nécessaires . Par exemple, en plus du statut antipsychotique, l'étude de Wunderink a révélé que des symptômes négatifs moins sévères (p. Ex., Amotivation, asocialité, alogie, etc.) et ne vivant pas seuls étaient associés au rétablissement. De tels facteurs peuvent aider à prédire qui aura besoin de médicaments antipsychotiques à long terme.

Si l'association entre un traitement antipsychotique et un résultat plus médiocre peut s'expliquer par deux directions de causalité opposées, comment peut-on décider quoi croire? Dans de tels cas, nous avons tendance à être victimes de quelque chose appelé «biais de confirmation» – interprétant les données sur la base de nos propres idées préconçues. Whitaker, qui a été appelé un «chéri de l'antipsychiatrie» ¹⁴ et a établi une carrière réussie sur la prémisse que les antipsychotiques aggravent la schizophrénie, est susceptible de coller à ses armes. Tout de même, les psychiatres qui ont été témoins à la fois d'une amélioration à court terme et à long terme des antipsychotiques, ainsi que de rechutes inévitables lorsque les patients arrêtent leurs médicaments, vont s'en tenir aux nôtres.

Nous devrons peut-être attendre un véritable essai contrôlé randomisé pour répondre plus clairement à la question. Mais en attendant, un point de vue équilibré semble approprié.

Alors que les médicaments antipsychotiques représentent une pierre angulaire importante dans le traitement de la schizophrénie, nous avons désespérément besoin de médicaments plus sûrs et plus efficaces. Ces médicaments sont palliatifs plutôt que curatifs, de sorte que même une bonne réponse laisse souvent un patient avec des symptômes résiduels, une déficience fonctionnelle, et une variété d'effets secondaires qui vont de simplement ennuyeux à la vie en danger. Cela aide à expliquer pourquoi, les questions de randomisation mises à part, celles sur les médicaments antipsychotiques n'ont pas très bien réussi dans les études à long terme discutées ci-dessus.

En outre, alors que de nombreux cliniciens confrontés à ces limitations dans l'efficacité des médicaments antipsychotiques ont souvent tendance à augmenter la dose de médicaments en désespoir de cause, il est probablement préférable de réduire les doses plus faibles et de réduire la polypharmacie (utilisation simultanée de plusieurs antipsychotiques). les patients.

De plus, il est maintenant bien établi que la psychothérapie et d'autres interventions «psychosociales» telles que l'emploi assisté devraient être intégrées dans le traitement de la schizophrénie afin d'optimiser le rétablissement. Il n'est plus suffisant que la plupart des patients atteints de schizophrénie soient vus par un psychiatre quelques fois par an pour des «med checks» de 15 minutes.

Enfin, l'expérience clinique et les études à long terme suggèrent que certains patients peuvent en fait se passer de médicaments antipsychotiques à long terme. En fait, j'ai cessé de prendre des antipsychotiques à maintes reprises sans difficultés subséquentes, surtout lorsque, après un examen attentif, j'ai remis en question le diagnostic antérieur de schizophrénie d'un patient. De tels patients atteints de schizophrénie discutable aboutissent en fait à des études de recherche, de sorte qu'il est compréhensible que des études non randomisées soutiennent l'efficacité de l'arrêt du traitement chez des patients autosélectionnés.

Bien sûr, chaque patient veut avoir le type de schizophrénie qui ne nécessite pas de médicaments à long terme, tout comme chaque patient veut ne pas avoir de schizophrénie du tout. Malheureusement, cet espoir ne prédit pas l'avantage et le besoin de médicaments antipsychotiques. La croyance infondée selon laquelle les antipsychotiques causent une aggravation de la schizophrénie à long terme ne l'est pas non plus.

Les références

1. Steingard S. Un psychiatre pense que certains patients sont mieux sans médicaments antipsychotiques. The Washington Post, 12/6/2013. http://www.washingtonpost.com/national/health-science/a-psychiatrist-thi…

2. Whitaker R. Anatomie d'une épidémie: les balles magiques, les médicaments psychiatriques et l'étonnante montée de la maladie mentale en Amérique. New York, Crown Publishers, 2010.

3. http://www.psychiatrictimes.com/psychopharmacology/better-without-antipsychotic-drugs

4. http://www.psychiatrictimes.com/articles/there-really-%E2%80%9Cepidemic%…

5. http://carlatpsychiatry.blogspot.com/2011/01/robert-whitakers-anatomy-of-epidemic.html

6. http://commonhealth.wbur.org/2011/01/whitaker-psychiatry-epidemic

7. Harrow M, Jobe TH, RN Faull. Tous les patients atteints de schizophrénie ont-ils besoin d'un traitement antipsychotique pendant toute leur vie? Une étude longitudinale de 20 ans. Médecine psychologique 2012; 42: 2145-2155.

8. Harrow M, Jobe TH, RN Faull. Est-ce que le traitement de la schizophrénie avec des médicaments antipsychotiques élimine ou réduit la psychose? Une étude multi-suivi de 20 ans. Médecine psychologique (en ligne mars 2014) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25066792

9. http://www.psychologytoday.com/blog/psych-unseen/201406/the-blind-leadin…

10. Wunderink L, R Nieboer, Wiersma D, Sytema S, Nienhaus FJ. Récupération de la psychose initiale du premier épisode à 7 ans de suivi d'une stratégie de réduction / d'arrêt de la dose précoce ou de traitement d'entretien. JAMA Psychaitry 2013; 70: 913-920.

11. Wunderink L, Nienhuis FJ, Sytema S et al. Arrêt guidé versus traitement d'entretien lors de la première crise de psychose: taux de rechute et résultat fonctionnel. J Clin Psychiatry 2007; 68: 654-661.

12. http://www.madinamerica.com/2013/07/harrow-wunkerlink-open-dialogue-an-evidence-based-mandate-for-a-new-standard-of-care/

13. http://www.nimh.nih.gov/about/director/2013/antipsychotics-taking-the-lo…

14. http://www.peteearley.com/2013/07/01/nami-convention-coverage-robert-whi…