Comment une minuscule grappe de cellules cérébrales profondes conduit à l’évitement

La recherche optogénétique montre comment les structures cérébrales profondes contrôlent l’anxiété.

L’évitement est une réponse adaptative à la menace, permettant aux animaux de rester à l’écart des situations dangereuses, une fois que nous apprenons ce qu’ils sont. Bien que l’évitement soit souvent essentiel à la survie, il peut se retourner contre lui en guise de réponse défensive lorsqu’il nous incite à éviter des situations utiles et ne présentant pas de menace réelle. Cela peut être vu cliniquement chez les personnes souffrant de trouble de stress post-traumatique (TSPT) et de trouble de la personnalité évitante (DDP), où les personnes ne parviennent pas à s’engager lorsque cela serait utile.

Par exemple, une personne souffrant de stress post-traumatique peut éviter de conduire ou de monter dans une voiture après un accident, peut-être d’abord éviter le modèle spécifique de la voiture mais éviter de plus en plus les moyens de transport ils n’utiliseront essentiellement plus aucun moyen de transport, voire resteront à la maison. Les personnes atteintes de DDPA (similaires au trouble d’anxiété sociale mais plus graves et généralisées) ont une inhibition sociale extrême, évitent les interactions sociales, se sentent peu sûres et inadéquates et sont très sensibles à l’évaluation par les autres. L’évitement peut également limiter ce à quoi nous pouvons penser. Les gens suppriment souvent les pensées et inhibent les sentiments («évitement expérientiel»), ce qui entraîne des problèmes quotidiens et interfère avec la croissance et le développement personnels.

Lorsque les gens réagissent de manière inadaptée à la menace perçue, à tel point que cela interfère avec les relations sociales et la poursuite des activités souhaitées, l’évitement peut être paralysant. Pour ajouter l’insulte à la blessure, l’évitement empêche les gens d’adopter des comportements constructifs, comme faire l’activité qu’ils ont peur de faire (par exemple, monter dans une voiture, être socialement plus efficace au travail et dans leur environnement personnel). réponse de peur. L’évitement évite à la fois l’apprentissage de nouveaux comportements et la possibilité de revenir à des approches qui ont bien fonctionné avant qu’une expérience négative aboutisse à une réaction d’évitement. L’évitement peut donc bloquer les réactions post-traumatiques, empêchant le réengagement thérapeutique et la récupération.

Le modèle général de la théorie du traumatisme, certes trop simplifié, consiste à considérer l’amygdale comme génératrice de peur (même si elle est associée à d’autres états émotionnels) et à l’hippocampe comme contexte impliqué dans la mémoire narrative ou épisodique et l’orientation spatiale. Donc, dans le cas du SSPT, l’amygdale serait trop active (par exemple, toutes les voitures déclencheraient l’alarme) et l’hippocampe serait hors service, nous laissant croire que toutes les voitures étaient réellement des menaces (même si nous réalisons intellectuellement que ce n’est pas vrai) , conduisant à une sorte de “brainjack” de fonctions plus élevées par les parties les plus anciennes et les plus profondes du cerveau.

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En revanche, sans TSPT, une personne qui aurait été victime d’un accident de voiture serait en mesure de reconnaître qu’elle craignait de monter dans une voiture (si c’était le cas), mais de la mettre en perspective, reconnaissant que ses craintes étaient exagérées si compréhensibles. Le modèle de base a donc été que dans les états pathologiques, il existe un déséquilibre où l’amydala est trop fort et l’hippocampe est trop faible, écrasant le cortex frontal (impliqué dans les fonctions exécutives) et conduisant à un évitement inadapté. Les efforts thérapeutiques visent à rétablir cet équilibre par divers moyens.

Cependant, il y a plus dans l’histoire, comme le démontrent avec élégance les recherches actuelles de Jimenez et ses collègues (2018). Aller au-delà de la vision de l’hippocampe comme étant purement contextualisante de la mémoire et de la peur, des travaux antérieurs ont démontré que le côté supérieur (“dorsal”) de l’hippocampe est en place (contexte), le côté ventre (“ventral”) est impliqué dans le traitement de l’anxiété et les réponses comportementales ultérieures. L’hippocampe ventral se connecte (envoie des “projections” de neurones) à diverses régions cérébrales clés, notamment l’amygdale, l’hypothalamus (impliquées dans des activités physiologiques de base, des réponses au stress et des comportements fondamentaux des mammifères), etc.

Afin d’identifier le rôle des cellules anxieuses dans l’hippocampe ventral, Jimenez et ses collègues ont utilisé un modèle de souris optogénétique. Ils ont implanté un minuscule microscope dans les cerveaux de ces souris pour examiner directement l’activité des cellules dans les zones d’intérêt et ont utilisé un virus pour programmer ces cellules afin qu’elles puissent être activées et désactivées à l’aide d’un petit câble à fibres optiques. partie de l’hippocampe (technique appelée “optogénétique”). Étant donné que ces aires cérébrales sont essentiellement partagées par tous les mammifères et qu’elles sont hautement conservées par l’évolution, les résultats obtenus avec ce modèle de rongeur sont susceptibles de s’appliquer aux êtres humains de nombreuses manières significatives.

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En regardant les cellules anxieuses dans l’hippocampe.

Source: Jimenez et al., 2018

Cette approche extrêmement délicate et belle a permis aux chercheurs de voir exactement ce qui s’est passé lorsque les souris ont été exposées à une situation menaçante et stressante et de voir ce qui s’est passé lorsqu’elles ont activé et désactivé ces cellules. Les souris présentant des réponses basées sur la peur continueraient-elles à montrer ces réponses lorsque ces cellules de l’hippocampe ventral étaient éteintes? De plus, quelles parties du cerveau sont activées par les cellules anxieuses de l’hippocampe, conduisant à l’évitement et aux réactions associées aux menaces?

Tout d’abord, les souris ont appris des réponses évitantes et basées sur la peur en utilisant quelques protocoles de recherche standard (par exemple, éviter la lumière très vive en évitant la peur, craindre de se conditionner en utilisant une boîte à choc électrique). Les chercheurs ont comparé les réponses des cellules hippocampiques dans les différentes conditions pour s’assurer qu’elles voyaient réellement des réponses à l’anxiété. Ils ont constaté que les neurones appelés vCA1 étaient activés de manière sélective par la peur, conduisant à l’évitement, et non à d’autres conditions.

En utilisant l’optogénétique pour activer et désactiver ces cellules vCA1 (et différentes cellules non liées à l’anxiété contrôlant d’autres réponses), ainsi que de nombreuses autres manipulations, elles ont pu déterminer que non seulement ces cellules étaient spécifiques à l’anxiété, mais aussi qu’ils contrôlaient l’évitement lié à la peur en envoyant un message à l’hypothalamus latéral, qui générait alors les réponses comportementales et physiologiques. En d’autres termes, lorsque les cellules vCA1 ont pu fonctionner normalement, elles ont provoqué des réactions d’évitement basées sur la peur et des réactions de stress en activant l’hypothalamus.

Lorsqu’ils désactivaient les cellules vCA1, les animaux ne présentaient pas de réactions de peur évitantes, même s’ils étaient conditionnés à le faire. Ils ont également montré que si les mêmes cellules vCA1 étaient connectées à l’amygdale, elles ne contrôlaient pas les comportements évitants via cette partie du cerveau. Au contraire, le lien entre l’amygdale et l’hippocampe est davantage lié à l’apprentissage des réponses basées sur la peur, en accord avec la compréhension actuelle.

Bien que l’application clinique chez l’être humain soit très éloignée, la découverte d’un groupe spécifique de cellules hippocampiques entraînant un évitement lié à la peur via des influences spécifiques sur l’hypothalamus est une découverte fondamentale. Si nous pouvons développer des approches pour affecter spécifiquement ce domaine, il pourrait être possible de cibler directement l’évitement inadapté, et d’autres réponses basées sur la peur trouvées dans les troubles cliniques par des approches médicamenteuses conventionnelles, ainsi que par des techniques de stimulation cérébrale. En principe, des découvertes comme celles-ci peuvent également être utiles dans les paramètres médico-légaux pour voir si une réaction signalée se “passe” réellement, en observant ce qui se passe dans le cerveau lui-même. Par exemple, en théorie, il est possible de vérifier, au niveau neurologique, un rapport d’une personne qui signale qu’elle ne peut pas aller travailler en raison de son évitement après un accident.

En plus du potentiel clinique, le fait d’avoir une compréhension approfondie de la localisation des cellules vCA1 et de ce qu’elles font permet aux chercheurs d’étudier plus efficacement les êtres humains à l’aide de techniques non invasives telles que les études de neuroimagerie. Faites la même chose avec les souris. Cela pourrait être utile sur le plan diagnostique. Par exemple, le “biomarqueur” de l’activité plus élevée dans l’hippocampe ventral pourrait être associé à d’autres résultats connexes pour mener à un test de diagnostic fiable. De plus en plus, en particulier dans des conditions psychiatriques et dans d’autres domaines où il n’existe pas de test biologique unique, l’utilisation de méthodes de calcul intensives pour comprendre les «données volumineuses» est le nouveau paradigme.

Un bon exemple de cette approche est l’utilisation des tests pharmacogénomiques pour prédire la réponse aux médicaments, par exemple avec des antidépresseurs, des antipsychotiques, des analgésiques et d’autres traitements. Les tests pharmacogénomiques sont déjà utilisés en soins cliniques et, dès le début, ils deviennent une norme. Plutôt que d’avoir un test qui nous indique si quelqu’un répondra ou non à un traitement donné, l’analyse des résultats de plusieurs tests (chacun étant d’une utilité limitée) fournit des informations cliniquement significatives. Plus il y a de petits tests à intégrer dans le modèle de calcul, plus le test de diagnostic global est utile et à mesure que de nouvelles recherches sont disponibles, le modèle peut être modifié et affiné.

L’utilisation de l’imagerie cérébrale à des fins de diagnostic nécessite également de comprendre les données volumineuses et est à l’étude pour d’autres conditions cliniques, y compris la dépression. Par exemple, en examinant des données d’imagerie provenant d’un groupe de patients déprimés, les chercheurs ont pu identifier quatre «biotypes» différents de dépression. Les prochaines étapes consisteraient à développer un test de diagnostic utile sur le plan clinique et à mettre en corrélation différents biotypes de dépression avec les traitements disponibles pour optimiser la prise de décision clinique. En l’état, alors que le paysage change

Les références

Jimenez CJ, Su K, Goldberg R …, Paninski L., Hen R & Kheirek MA. (2018). Anxiété Cellules Dans Un Circuit Hippocampe-Hypothalamique. Neuron 97, 1-14
7 février 2018