Big Pharma exige un recomptage

Au début de cette année, le New England Journal of Medicine a présenté une étude concluant que, lorsqu'il s'agissait d'essais sur les antidépresseurs, seules les études ayant trouvé des résultats positifs étaient susceptibles de trouver leur chemin vers l'impression. Cette semaine, Eli Lilly a crié à la méchanceté. Le géant pharmaceutique, mieux connu comme le fabricant du Prozac, a envoyé un mailing de masse aux médecins et autres prestataires de soins de santé en disant que deux études négatives que le Journal considérait comme "non publiées" avaient, en fait, été publiées deux fois. En outre, la lettre continue, les données non concluantes (dans lesquelles Cymbalta, ou duloxetine, n'a pas réussi à démontrer l'efficacité) avaient été présentées lors des réunions médicales et affichées sur le propre site Web de Lilly.

Qui a raison? Les sceptiques ou l'industrie pharmaceutique? La réponse tourne sur la signification du mot publié.

J'ai revu l'étude du Journal quand elle est apparue. Les auteurs – Erick Turner, de l'Oregon Health and Sciences University, et d'autres – ont examiné quinze années de données soumises à la Food and Drug Administration sur de nouveaux antidépresseurs et ont découvert que seulement la moitié des premiers essais démontraient que les médicaments fonctionnaient, presque toutes les études imprimées ont montré des résultats positifs. Mais comme je l'ai indiqué à l'époque, Turner était pointilleux sur ce qu'il considérait comme une étude publiée. J'ai écrit: «Si les chercheurs ont agrégé les données, combinant une étude hautement positive et une étude non concluante en une analyse groupée donnant des résultats globalement modérés, Turner considère que l'étude non concluante a été faussée, même si la monographie indique que les ensembles de données ont été fusionnés "

Il s'avère que Turner était encore plus exigeant. À sa manière, Lilly ou des chercheurs travaillant avec ses médicaments ont publié des comptes rendus des deux essais dans lesquels la duloxétine a mal fonctionné. Les scientifiques ont rapporté les essais non concluants dans des articles de synthèse, mais dans les graphiques et dans le texte, certaines des données de ces essais ont été publiées séparément, et non fusionnées avec les résultats d'autres recherches. Comme Turner ne comptait que des monographies complètes consacrées à une seule étude, il considérait les deux essais non concluants comme «non publiés».

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Lorsque la presse a rendu compte de l'étude de Turner, ils avaient tendance à se concentrer sur le mot Prozac. Mais comme je l'ai écrit dans ma critique, le Prozac n'était pas en cause. Toutes les données de la FDA sur le Prozac ont depuis longtemps été rendues publiques. Lilly était seulement à la recherche de Cymbalta, un nouveau médicament qui ressemble à l'ancien Elavil et qui affecte deux neurotransmetteurs différents, la sérotonine et la norépinéphrine. Donc: les données sur Cymbalta étaient-elles disponibles?

Oui et non. À l'automne 2002, Charles Nemeroff et d'autres ont publié un article dans Psychopharmacology Bulletin résumant six études sur la duloxétine. Là, dans un tableau sont "étude 4" et "étude 5" sur les colonnes remplies (dans le cas de l'étude 4) ou pointillé (étude 5) avec "NS", pour "non significatif", indiquant des mesures sur lesquelles les effets de La duloxétine n'a pas pu être distinguée de celles du placebo. L'étude 6 était également peu impressionnante à une dose plus faible de duloxétine, 40 milligrammes par jour, bien que là, 80 milligrammes ont semblé efficaces. Dans chaque étude, le médicament a fait mieux que le placebo, mais pas toujours à un niveau qui assurerait aux scientifiques que le résultat n'était pas dû au hasard. Le rapport contient au moins une analyse impaire. Les scientifiques ont calculé la probabilité que la dépression «remettrait» – qu'un épisode se terminerait proprement – sur la seule base des essais dans lesquels la duloxétine a fonctionné (en omettant les études 4 et 5). Mais bien que le libellé du rapport ne soit pas très clair, les autres analyses majeures semblent avoir inclus toutes les données. En particulier, Nemeroff et ses collègues ont calculé la taille de l'effet, la mesure qui constitue la base de la critique ultérieure de Tucker.

L'autre, probablement un rapport plus largement diffusé – il est apparu dans un «Primary Care Companion» de 2003 au Journal of Clinical Psychiatry – était moins disponible. Il a mentionné les études non concluantes, mais ses tableaux étaient largement basés sur les essais dans lesquels la duloxétine semblait plus forte. Comme le rapport précédent, celui-ci a également consacré un espace à la question plus marginale de la douleur corporelle accompagnant la dépression, un «crochet» que Lilly a utilisé pour commercialiser Cymbalta aux médecins de soins primaires. (Mon impression est qu'il n'est pas clair si Cymbalta a un avantage sur les autres antidépresseurs pour soulager la douleur physique.)

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La FDA a approuvé Cymbalta en août 2004. En décembre 2004, Lilly a publié les données complètes des essais non concluants sur son site Web.

Est-ce que Lilly a été lésée? Ou les auteurs du New England Journal ont-ils simplement placé la barre (pour la transparence) à un niveau suffisamment élevé?

Les articles publiés étaient opportuns, et ils ont révélé chaque procès. Mais ils ne contenaient pas de données détaillées. L'article de 2003 en particulier a mis la drogue dans une lumière très favorable; une fois mentionné, les études peu concluantes ont été largement mises de côté. Certes, les statisticiens de l'extérieur auraient eu du mal à réanalyser les résultats rapportés ou à intégrer les résultats à ceux d'autres études. Là encore, les données complètes ont été mises à la disposition de la communauté scientifique quelques mois après la mise sur le marché de Cymbalta. Pour l'instant, il semble que Lilly était la plus «transparente» des maisons pharmaceutiques dont les reportages ont été examinés dans l'article du Journal.

En ce qui concerne les droits et les torts du différend, les juges équitables peuvent rendre une décision partagée. L'article du Journal n'a pas indiqué à quel point Lilly avait été disponible, mais les chercheurs qui ont étudié Cymbalta auraient pu produire un compte rendu plus impartial de la preuve.