Les neurones de Purkinje cultivés en laboratoire aident à décoder certains mystères de l’autisme

La recherche de Harvard fournit des indices sur l’autisme et les cellules de Purkinje dans le cervelet.

Ce neurone de Purkinje provenait de patients atteints de sclérose tubéreuse et de propriétés modèles de la maladie au niveau cellulaire et moléculaire. Sundberg et ses collègues ont d’abord créé des cellules souches pluripotentes induites (CSPi) à partir de cellules sanguines ou de cellules cutanées de patients, puis les ont différenciées en cellules progénitrices neurales et enfin en cellules Purkinje.

Source: Gracieuseté de Maria Sundberg, PhD, Laboratoire Sahin, Hôpital pour enfants de Boston

Des chercheurs de la faculté de médecine de Harvard développent en laboratoire des neurones de Purkinje et déterrent de nouveaux indices sur les troubles du spectre autistique (TSA). Une nouvelle étude du laboratoire Sahin du Boston Children ‘s Hospital identifie plusieurs caractéristiques trouvées dans les cellules de Purkinje cultivées en laboratoire qui pourraient aider à expliquer comment les TSA se développent au niveau cellulaire et moléculaire. Ces résultats ont été publiés le 15 février 2018 dans la revue Molecular Psychiatry .

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Il existe une montagne croissante de preuves reliant l’autisme et les dysfonctionnements du cervelet (latin pour “petit cerveau“) au début de la vie. Cependant, jusqu’à récemment, les mécanismes moléculaires à la base de ces déficits cérébelleux au niveau cellulaire sont restés énigmatiques. (“Cerebellar” signifie “de ou se rapportant au cervelet”.)

Ce qui rend la nouvelle étude de Mustafa Sahin et de son équipe au HMS révolutionnaire, c’est qu’ils ont utilisé la technologie des cellules souches pour créer des cellules de Purkinje cérébelleuses de patients atteints d’un syndrome génétique appelé sclérose tubéreuse. Les patients atteints de TSC présentent souvent des traits similaires à ceux des TSA. Par exemple, les autopsies de patients souffrant de TSC ou de TSA révèlent une réduction spectaculaire des cellules de Purkinje par rapport à la population générale.

En 2012, le Sahin Lab a créé un modèle de souris qui a éliminé le gène TSC (Tsc1) dans les cellules de Purkinje. Des études ultérieures ont révélé des déficits sociaux et d’autres comportements similaires à ceux des TSA chez ces souris. Pour leurs dernières recherches, Sahin et son équipe ont voulu mener une étude sur l’homme en faisant croître des cellules de Purkinje dérivées de patients atteints de TSC qui présentaient des traits similaires à ceux de la maladie, ainsi qu’un groupe témoin.

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“Sur le plan du développement, les neurones dérivés de cellules souches sont proches d’un état fœtal, récapitulant la différenciation précoce des cellules”, a expliqué Maria Sundberg, le premier auteur de l’article, dans un communiqué.

Lorsque Sundberg et al. ont comparé les cellules de Purkinje cultivées en laboratoire provenant de personnes non affectées (parents ou témoins appariés) avec des cellules provenant de mutations TSC, elles ont trouvé des anomalies structurelles dans les dendrites et une altération du développement synaptique.

“Nous avons vu des changements”, a déclaré Sahin. “Les cellules sont plus grosses et tirent moins que les cellules témoins – exactement ce que nous voyons dans le modèle de souris.” L’analyse détaillée des cellules de Purkinje d’origine humaine par l’équipe de recherche a également montré une suractivation d’une voie de croissance cellulaire appelée mTOR et une production réduite de deux protéines importantes pour la communication entre neurones.

Enfin, lorsque les chercheurs ont comparé des gènes spécifiques «activés» dans des cellules de Purkinje de patients atteints de TSC, ils ont découvert de manière inattendue que ces cellules de Purkinje dérivées de patients présentaient une production réduite de FMRP, une protéine associée au syndrome de X fragile. “Ces conditions peuvent avoir une voie en aval commune”, a déclaré Sahin.

La dernière étude du Sahin Lab est significative car elle représente la première fois que des chercheurs ont créé des cellules de Purkinje en laboratoire en utilisant des cellules souches de patients TSC. Dans des études futures, Sahin et son équipe envisagent de générer un plus grand nombre de cellules dérivées de patients provenant de différentes cohortes afin de trouver plus d’indices sur le lien entre l’autisme, les cellules de Purkinje et le mystérieux cervelet.

Fait intéressant, une autre étude réalisée en février 2018 par des neuroscientifiques de l’Université de Tokyo a identifié une molécule dérivée des cellules de Purkinje dans le cervelet appelée «progranuline» qui renforce la fibre grimpante la plus puissante et neutralise la taille des synapses. Pour plus de détails, “Molecule in Cerebellum Spurs Brain Cell Winners et Losers”.

Les références

Maria Sundberg, Ivan Tochitsky, David E. Buchholz, Kellen Winden, Ville Kujala, Kush Kapur, Deniz Cataltepe, Daria Turner, Min-Joon Han, Clifford J. Woolf, Mary E. Hatten, Mustafa Sahin. “Cellules De Purkinje Dérivées De Patients TSC Présentent Hypoexcitabilité Et Des Déficits Synaptiques Associés à Des Niveaux De FMRP Réduits Et Inversés Par La Rapamycine.” Psychiatrie Moléculaire (Publié en ligne: 15 février 2018) DOI: 10.1038 / s41380-018-0018-4

Naofumi Uesaka, Manabu Abe, Kohtarou Konno, Maya Yamazaki, Kazuto Sakoori, Takaki Watanabe, Tzu-Huei Kao, Takayasu Mikuni, Masahiko Watanabe, Kenji Sakimura et Masanobu Kano. “La signalisation rétrograde de la progranuline à la tri1 contrecarre l’élimination de la synapse dans le cervelet en développement.” (Publié le 1er février 2018)